P.M.S
El alzhéimer, que afecta a más de 400 millones de personas en el mundo, implica una serie de anomalías cerebrales, como acumulaciones de la proteína beta amiloide, ovillos neurofibrilares de la proteína tau y la pérdida de la proteína protectora REST. Investigadores de la Harvard Medical School (HMS) han realizado nuevos descubrimientos sobre el papel de la reducción de los niveles de litio en esta enfermedad, basándose en experimentos con ratones y el análisis de tejido cerebral y muestras de sangre de personas. El estudio, publicado en la revista Nature, identifica la deficiencia de litio en el cerebro como un evento temprano clave en la cascada patológica que conduce al alzhéimer.
El equipo de Yankner ha demostrado en ratones que la deficiencia de litio no solo está relacionada con la enfermedad de Alzheimer, sino que contribuye a su desarrollo
Este trabajo multidisciplinar, que se ha desarrollado durante más de 10 años, demuestra por primera vez que el litio se produce de forma natural en el cerebro humano, y que cumple una función clave en la protección neuronal y el mantenimiento de la función de diversos tipos de neuronas. Su deficiencia, señalan los autores, puede ser el eslabón perdido que une múltiples teorías previas sobre el origen del alzhéimer.
«La idea de que la deficiencia de litio podría ser una causa del alzhéimer es nueva y sugiere un enfoque terapéutico diferente», explica el Dr. Bruce Yankner, autor principal y profesor de genética y neurología en el Instituto Blavatnik en HMS, que en la década de 1990 fue el primero en demostrar que la beta amiloide es tóxica. Además, subraya que el estudio genera esperanzas de que algún día se pueda utilizar el litio para tratar la enfermedad en su totalidad en lugar de centrarse en una sola faceta, como la beta amiloide o la tau.
El demuestra que el litio juega un papel esencial en el funcionamiento normal del cerebro y puede conferir resistencia al envejecimiento cerebral y al alzhéimer
El litio, único metal alterado en fases tempranas del deterioro cognitivo
Mediante espectrometría de masas de alta sensibilidad aplicada a cerebros humanos post mortem, el equipo descubrió que el litio era el único metal cuyo nivel disminuía significativamente en personas con deterioro cognitivo leve (DCL), una etapa que suele preceder al alzhéimer. Estos resultados fueron replicados en múltiples bancos de cerebros en Estados Unidos.
Asimismo, encontraron que el péptido beta amiloide se une al litio, lo que lo secuestra y reduce su biodisponibilidad, afectando a su vez la función neuronal. En modelos murinos, la reducción de litio provocó inflamación cerebral, pérdida de mielina, sinapsis y memoria, reproduciendo los síntomas típicos del alzhéimer.
El orotato de litio, ¿nueva vía terapéutica?
En una segunda fase, los investigadores desarrollaron un nuevo compuesto, el orotato de litio, que evade el «secuestro» por placas amiloides. En ratones tratados con este compuesto, se revirtió la enfermedad de alzhéimer y se restauró la memoria, incluso en etapas avanzadas de la enfermedad.
A diferencia de compuestos tradicionales como el carbonato de litio (usado en psiquiatría), el orotato de litio resultó efectivo a dosis 1.000 veces menores y sin toxicidad, lo que abre una vía terapéutica potencialmente más segura, especialmente en población anciana. «Lo que más me impresiona del litio es su amplio efecto sobre las diversas manifestaciones del alzhéimer. Realmente no he visto nada parecido en todos mis años de trabajo con esta enfermedad», señala el Dr. Yankner. Los autores del estudio enfatizan en que no se deben tomar compuestos de litio por sí solos, ya que todavía aún no se ha demostrado que el litio sea seguro ni eficaz para proteger contra la neurodegeneración en humanos.
La reposición de litio mediante la administración de orotato de litio en el agua de los ratones revirtió el daño relacionado con el alzhéimer y restauró la función de la memoria, incluso en ratones mayores con enfermedad avanzada
Reacciones de la comunidad científica
La enfermedad de Alzheimer es un misterio en cuanto a sus causes moleculares. «El evento que genera la cascada que lleva a la aparición de la enfermedad es desconocido. Este trabajo propone que el metabolismo del litio puede ser el santo grial que se está buscando», destaca Jordi Pérez-Tur, investigador científico de Organismo Público de Investigación (OPI) en el Institut de Biomedicina de València del CSIC, en declaraciones recogidas por Science Media Centre España (SMC España).
«Es un trabajo muy importante porque pone el foco en lo que pueden ser las primeras etapas de la enfermedad y lo hace, además, sugiriendo que una mínima intervención dietética podría resultar efectiva en, al menos, detener el avance de la enfermedad. Los autores observan como la adición de litio a animales que anteriormente no disponían de él puede permitir alterar el curso de la enfermedad, algo que hasta ahora solo han conseguido algunos tratamientos y durante tiempos relativamente cortos», detalla.
Además, indica que es interesante destacar que la intervención con la sal de litio «no solo parece retrasar o evitar la aparición de las lesiones de tipo alzhéimer en el cerebro de los ratones, sino que puede incluso contribuir a eliminar las lesiones existentes». Cuando los autores proporcionan litio a animales de una cierta edad, estos presentan menos lesiones que aquellos de la misma edad, pero a los que no se les proporciona litio.
El litio muestra efectos neuroprotectores en ratones, pero para validar su uso terapéutico en humanos todavía son necesarios ensayos controlados en personas con alzhéimer
«No hay que caer en un excesivo optimismo e incorporar el litio a la dieta de manera indiscriminada e incontrolada. Este trabajo es un primer paso de un camino que ha de abordarse de manera rigurosa con las herramientas de la mejor ciencia que somos capaces de desarrollar los seres humanos. Hay que confirmar que en el ser humano sucede lo mismo que se ha visto en modelos animales que, recordemos, son imperfectos, porque esos animales no desarrollan la misma enfermedad que el ser humano y, si se confirma, hay que establecer qué dosis son necesarias y seguras para tener un efecto, así como determinar si pueden darse efectos secundarios importantes. El uso de este metal en el tratamiento de una condición neurológica, sin embargo, permite albergar esperanza de que esta última parte será relativamente rápida», advierte.
Por otro lado, Marc Suárez Calvet, investigador del Barcelonabeta Brain Research Center y del Servicio de Neurología del Hospital del Mar (Barcelona), resalta que el estudio identifica la pérdida de litio como un evento temprano clave en el proceso patológico y sugiere que actuar sobre esta deficiencia podría revertir el daño cerebral en modelos animales. «Aunque los resultados son prometedores, es fundamental actuar con cautela: se necesitan ensayos clínicos controlados en personas con alzhéimer para evaluar la eficacia y seguridad del litio antes de considerar su uso terapéutico», concluye.