Agencia AJN.- Un estudio internacional a gran escala liderado por investigadores de la Facultad Gray de Ciencias Médicas y de la Salud de la Universidad de Tel Aviv (TAU, por sus siglas en inglés), identificó un mecanismo que permite al cáncer de mama generar metástasis en el cerebro, un proceso altamente mortal para el cual actualmente no existe un tratamiento eficaz.
Los hallazgos podrían permitir el desarrollo de nuevos fármacos y estrategias de monitoreo personalizado para la detección temprana y el tratamiento de metástasis cerebrales.
El estudio pionero fue encabezado por el profesor Uri Ben-David y la profesora Ronit Satchi-Fainaro, junto con las investigadoras Kathrin Laue y Sabina Pozzi, de sus respectivos laboratorios en TAU, en colaboración con decenas de científicos de 14 laboratorios en seis países (Israel, Estados Unidos, Italia, Alemania, Polonia y Australia). El trabajo fue publicado en la revista Nature Genetics.
La profesora Satchi-Fainaro explicó que ‘‘la mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer no se deben al tumor primario, sino a sus metástasis en órganos vitales. Entre ellas, las metástasis cerebrales son de las más letales y difíciles de tratar’’.
‘‘Una de las grandes preguntas sin resolver en la investigación oncológica es por qué ciertos tumores metastatizan en órganos específicos y no en otros. A pesar de su importancia, se sabe muy poco sobre los factores y mecanismos que lo permiten. En este estudio unimos fuerzas para profundizar en esa comprensión”, agregó.
La profesora Ronit Satchi-Fainaro y el profesor Uri Ben-David.
El estudio combinó dos enfoques distintos de investigación del cáncer: el laboratorio de Satchi-Fainaro, que estudia las interacciones entre las células cancerosas y su entorno (el microambiente tumoral), y el de Ben-David, que investiga los cambios cromosómicos característicos de las células cancerosas. El trabajo incluyó múltiples métodos y tecnologías, como análisis clínicos y genómicos de tumores de pacientes con cáncer de mama, experimentos genéticos, bioquímicos, metabólicos y farmacológicos en células cultivadas, y pruebas funcionales en ratones.
Los investigadores identificaron primero una alteración cromosómica específica en células de cáncer de mama que predice una alta probabilidad de metástasis cerebrales.
El profesor Ben-David afirmó que descubrieron que ‘‘cuando una célula cancerosa pierde una copia del brazo corto del cromosoma 17, las probabilidades de que envíe metástasis al cerebro aumentan significativamente”.
“La razón es la pérdida de un gen clave ubicado en ese brazo: p53, conocido como ‘el guardián del genoma’, que cumple un papel central en la regulación del crecimiento y la división celular”, añadió.
El estudio demostró que la ausencia de un p53 funcional es esencial para la formación y proliferación de metástasis cerebrales. En experimentos con ratones, las células cancerosas con p53 alterado prosperaron mucho más en el cerebro que aquellas con p53 intacto. A partir de esto, los investigadores profundizaron en el mecanismo subyacente.
La Dra. Kathrin Laue.
Satchi-Fainaro remarcó que el entorno cerebral es radicalmente distinto al del tejido mamario, y que la capacidad de adaptación de las células cancerosas a ese nuevo ambiente está estrechamente ligada a la alteración del gen p53. Según los hallazgos, el p53 regula la síntesis de ácidos grasos, un proceso metabólico especialmente crucial en el cerebro. Las células con p53 dañado producen más ácidos grasos, lo que les permite crecer y dividirse con mayor rapidez en el entorno cerebral.
La siguiente fase del estudio se centró en el microambiente cerebral y la comunicación entre las células del cerebro y las células cancerosas. Los investigadores detectaron una mayor interacción entre las células cancerosas con p53 dañado y los astrocitos, células de soporte del cerebro que secretan sustancias que ayudan a las neuronas. En ausencia de p53, las células cancerosas secuestran estas sustancias y las utilizan para producir ácidos grasos.
El equipo identificó una enzima específica, denominada SCD1, clave en la síntesis de ácidos grasos, cuya expresión y actividad son significativamente mayores en células cancerosas con p53 alterado o ausente.
“Una vez identificado el mecanismo y sus actores principales, buscamos un posible tratamiento para las metástasis cerebrales”, señaló Ben-David. Los investigadores se centraron en la enzima SCD1 y probaron varios fármacos inhibidores actualmente en desarrollo para otras enfermedades.
La Dra. Sabina Pozzi.
Los resultados mostraron que la inhibición de SCD1 fue eficaz para frenar el desarrollo y la proliferación de metástasis cerebrales, tanto en modelos animales como en muestras de metástasis cerebrales de mujeres con cáncer de mama.
Asimismo, los investigadores recalcaron que los hallazgos podrían ayudar a predecir la evolución de la enfermedad. Incluso en etapas tempranas del cáncer de mama, es posible identificar mutaciones en p53 o la pérdida del brazo corto del cromosoma 17, lo que incrementa significativamente el riesgo de metástasis cerebrales. Esto permitiría ajustar los tratamientos y los esquemas de seguimiento, como realizar resonancias magnéticas cerebrales más frecuentes en pacientes de alto riesgo, facilitando la detección precoz y mejorando las probabilidades de recuperación.
“El potencial es enorme”, concluyeron los investigadores, al destacar que el estudio permitió identificar nuevos objetivos terapéuticos para una condición para la cual hoy no existe un tratamiento eficaz.
El proyecto contó con el apoyo de becas competitivas de la Fundación de Ciencia de Israel, el Fondo Israelí para la Investigación del Cáncer y la Fundación ‘‘La Caixa’’, entre otros organismos, además de subvenciones del Consejo Europeo de Investigación.