Las infecciones bacterianas secundarias, como las causadas por Streptococcus pneumoniae, son una de las principales causas de complicaciones graves y muerte durante epidemias anuales de gripe en personas de riesgo como mayores y pacientes inmunodeprimidos. Sin embargo, una nueva investigación ha demostrado en un modelo preclínico de ratón que la vacunación contra la gripe, además de proteger frente al virus, impulsa la respuesta del sistema inmunitario para reducir la mortalidad ligada a infecciones bacterianas secundarias.
El análisis, publicado en la revista Journal of Virology, está liderado por la Facultad de Medicina de Icahn de Mount Sinai, en Nueva York con colaboración del Instituto de Salud Carlos III y grupos de la Universidad Ceu San Pablo de Madrid, en los que se encuentra el leonés Estanislao Nistal.
«El estudio se centra en el análisis del efecto de la vacuna en un contexto de coinfecciones. Es muy probable que una persona, sobre todo población mayor, se infecte con una bacteria después de pasar la gripe. Esto suele ocurrir entre los 4 y los 14 días posteriores a haber contraído la gripe y muchas veces sucede cuando se piensa que estamos curando la infección. El estado de la persona comienza a empeorar debido a una segunda infección, en este caso bacteriana. Este artículo trata de estudiar hasta qué punto la vacunación contra la gripe puede no solo reducir la infección por la bacteria, en este caso Streptococus pneumoniae (neumococo), sino también tratar la enfermedad. Nuestro artículo aborda otros aspectos de la vacuna en el ámbito de su eficacia que no se suelen analizar como es esa protección frente a la gripe y también las complicaciones posteriores. En este contexto, se han abordado dos situaciones. Primero, la vacuna se enfrenta a una situación en el que el virus de la gripe y la bacteria infectan al mismo tiempo en el modelo animal. En el segundo caso, un animal se infecta por la gripe y, posteriormente, se le inocula una bacteria. Las situaciones experimentales que se están poniendo a punto son extremos, pero vienen a analizar donde está el potencial de la vacunación a la hora de prevenir ese agravamiento de la enfermedad por la coinfección de ambos», explica el virólogo Estanislao Nistal.
Para realizar la investigación, el equipo utilizó modelos in vivo con ratones. Los científicos seleccionaron una dosis para impedir que el animal muriera cuando fuera infectado por gripe y encontraron una cepa de neumococo con la que la vacuna impedía que llegara a matar al ratón. «Si el animal se infecta de un virus y una bacteria al mismo tiempo, mueren el 50% de los casos y si esto es secuencial mueren el 100%. Antes de encontrar esa condición experimental nos fijamos en elegir una vacuna representativa de las vacunas utilizadas cada año contra la gripe y una dosis acorde al tamaño y pesos de los animales. Una vez determinados todos esos factores se vacunó a los animales un mes antes de la infección y se vio cómo evolucionaba su peso, cómo crecía el virus en los pulmones, el crecimiento de la bacteria en sus pulmones y cómo era su capacidad de supervivencia. Asimismo, se extrajeron tejidos de la sangre del pulmón y la sangre periférica de determinados animales. De esa manera, podíamos analizar las células que están infiltrando el tejido afectado (citoquinas), moléculas que produce nuestro sistema inmune, que están en el plasma, y podemos cuantificar. A partir de ello pudimos determinar cómo la vacunación va asociada a una mejor supervivencia y ver qué células del sistema inmune son las que reaccionan para que la enfermedad no se agrave», detalla.
Un cambio de paradigma
Los resultados de la investigación en ratones señalan que una sola dosis de la vacuna trivalente inactivada frente a virus influenza (TIV) ha permitido reducir del 50% al 15% la mortalidad en coinfecciones simultáneas de virus y bacteria. En el caso de las denominadas superinfecciones —las infecciones bacterianas que aparecen solo una semana después que la infección viral-, esta reducción de la mortalidad ha pasado del 100% al 50% en el modelo murino.
«Existen dos tipos de vacunas contra la gripe. La vacuna inactivada es la más administrada en la población general. Está compuesta de una mezcla de tres virus de gripe (H1N1, H3N2 y B) y cuando se inocula provoca una respuesta de producción de anticuerpos muy potente. Esta respuesta hace que algunas células B empiecen a proliferar, idealmente células B capaces de producir anticuerpos que neutralicen el virus y otros que ayuden a eliminar las células infectadas. El problema que nos hemos encontrado este año es que la vacuna no ha sido muy eficaz frente a uno de los subtipos de H3N2 a la hora de predecir qué posibles anticuerpos neutralizantes pudiera inducir esa vacuna para bloquear la entrada del virus. No obstante, esto no indica que la vacuna no funcione. Este estudio es el ejemplo, ya que el virus utilizado no es el que mejor complementa a la vacuna, sino que es parecido y lo que hace la vacuna es potenciar la respuesta humoral y la respuesta T a través de las células CD4 (los linfocitos «helper») y eso condiciona a que cuando el animal es infectado, tanto los linfocitos B que producen anticuerpos como esas células T que ayudan a mejorar esa respuesta a los anticuerpos, regula la cantidad de células infiltrantes en el pulmón para destruir al virus y hace que esa inflamación no sea tan intensa que te pueda ahogar. Esto sucede cuando hay una gran cantidad de neutrófilo en el pulmón. La vacuna no bloquea la infección. Se busca regular cómo, cuántas y en qué momento entran esas células para hacer que no suframos una infección tan intensa y muramos», afirma Nistal.
En el estudio, la vacunación ha logrado disminuir las cargas virales y bacterianas y controlar la inflamación pulmonar. Entre los cambios inmunitarios observados, se ha evitado la pérdida masiva de macrófagos alveolares, ha aumentado la presencia de eosinófilos y se ha reducido la infiltración de neutrófilos, lo que sugiere un proceso de inflamación más controlado que el observado en animales no vacunados. Además, la vacuna ha permitido reducir la producción de citocinas proinflamatorias, y favorecido una respuesta humoral más equilibrada en los ratones vacunados coinfectados, en comparación con los coinfectados no vacunados.
La vacuna de la gripe podría ser clave para el control de infecciones bacterianas posteriores.ANA ESCOBAR
Un reto por resolver
Los resultados de este estudio abren la puerta a nuevo conocimiento para la salud humana, ya que pueden ayudar a comprender cómo las coinfecciones bacterianas asociadas a la gripe agravan la enfermedad, y cómo la vacunación puede mitigar ese riesgo. Según el virólogo, cada vez más los profesionales sanitarios «son conscientes de este problema y va permeando en la sociedad, pero el reto es saber cuando una persona ingresada con gripe en un hospital va a desarrollar una infección bacteriana posterior».
«En torno al 65% de infecciones pulmonares agudas graves que provocan ingreso no se diagnostican. Este es un número grandísimo y no se diagnostican porque cuando se intenta detectar el agente infeccioso es tarde, el problema del paciente viene arrastrado de hace semanas o se encuentra en la parte baja de los pulmones, por lo que es difícil extraer. Actualmente, sabemos cómo extraerlo de la parte alta, pero a partir del esputo tratar de aislar las bacterias que están produciendo el problema no es sencillo. Uno de los desafíos que está sobre la mesa trata de determinar parámetros para cuando se ingresa en un hospital que permitan discernir si un paciente va a tener una coinfección o solo una infección viral. Algunas de la citoquinas que mencionamos en este estudio como la interluquina 6 podrían ser marcadores, pero no van a ser marcadores únicos, ya que harán falta combinación de indicadores. Se trata de lograr un análisis multivariante que pueda analizar a partir de un cuadro clínico la probabilidad de desarrollo de esas infecciones bacterianas y así determinar el tratamiento antibiótico o predecir qué combinación de tratamiento antibiótico junto a tratamiento antiinflamatorio es óptimo para esa persona», aclara.
Uno de los grupos con mayor riesgo es la población anciana. Aunque el investigador recalca que «no se pueden sacar conclusiones sobre cómo afecta una infección según la edad», avanza que han apreciado «notables diferencias» en un estudio que se encuentran realizando con ratones de diferentes edades. «Somos capaces de analizar los macrófagos, unas células fundamentales en esta defensa, y su comportamiento en células de animales de diferentes edades. Estas disparidades no van asociadas al pensamiento habitual de que el sistema inmune está debilitado en edades tempranas o avanzadas, sino que se debe a diferencias en cómo controlamos la inflamación. Eso es lo que pensamos que condiciona a largo plazo que tengamos un peor pronóstico cuando tenemos gripe o una coinfección de este tipo», recalca.
Precisamente, la inflamación y cómo responde el cuerpo humano ante una infección es la clave para el investigador. Según expone el leonés, «cuando una patología respiratoria se convierte en aguda nos encontramos con un descontrol de la inflamación a nivel pulmonar y si no se controla, la enfermedad se va complicando y al final acaba contigo». «Esto ocurría en ciertos casos con el covid, ya que había un descontrol tan grande del sistema inmune que acababa por colapsar los pulmones porque no podías intercambiar oxígeno, empezaban a fallar órganos y morías. Eso mismo ocurre con estas superinfecciones bacterianas. Cuando una persona se infecta con gripe y sufre una infección bacteriana secundaria se agrava la inflamación. Hace que esa inflamación provocada por la gripe se agrave con un nuevo patógeno. Ocurre lo mismo con la gripe aviar. Si fuese muy dañino, es muy probable que fuese por el mismo camino. Cuando hablamos de covid severo, coinfecciones bacterianas u otras infecciones pulmonares nos referimos a patógenos, su virulencia y el control de la inflamación. Esa tercera parte es lo que hace que si no la controlamos correctamente, nos morimos no por el patógeno, sino por la reacción inmune exacerbada. No vale con suprimir la inflamación porque es lo que te cura. La clave es ser capaces de controlarlo y cómo llegar a ese equilibrio con un fármaco. La vacuna puede ayudar a tener un mejor control, aunque no es la solución definitiva», afirma Nistal.
A pesar de que el estudio está hecho en ratones, los investigadores destacan la importancia de obtener más datos sobre cómo la vacunación antigripal podría reducir complicaciones bacterianas en humanos, reforzando su papel como herramienta clave. En este contexto, uno de los objetivos del análisis es tratar de encontrar un modelo biológico para estudiar la coinfección y desarrollar técnicas que determinen los condicionantes. «Todos esas condiciones son factores de riesgos que agravan la muerte cuando tenemos estas coinfecciones. Si logramos un modelo animal, se puede dar el siguiente paso y estudiarlas», expone.
Otra línea tiene relación con los antivirales. «Se tiende a pensar que van a suprimir directamente el virus, pero si tenemos un fármaco que reduce la inducción de la inflamación intrínseca de ese virus o bacteria, se podría hacer la infección más controlable. Ahora mismo estamos comparando antivirales que atacan al virus en el momento que replica su material génico u otras etapas y viendo si esas diferencias podrían convertir un antiviral en un antiviral antiinflamatorio», señala.
Por último, los científicos quieren «tratar de aportar información sobre la vacunación y su efectividad frente a las bacterias». «Queremos facilitar el acceso a los artículos y al conocimiento. Queremos reivindicar que la vacunación frente a la gripe aporta algo más que el reducir el riesgo de la gripe severa», concluye Estanislao Nistal.