Un estudio internacional coliderado por el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras ha arrojado nueva luz sobre una de las grandes incógnitas de la biología del cáncer hematológico: por qué los linfomas de células B se originan a partir de células maduras y no de células madre o progenitoras, como ocurre en la mayoría de los tumores.
La investigación demuestra que, durante la respuesta inmunitaria, los linfocitos B maduros pueden adquirir de forma transitoria un estado de plasticidad similar al de las células madre, un mecanismo fisiológico que determinadas mutaciones oncológicas podrían secuestrar para iniciar el desarrollo tumoral.
El trabajo, publicado recientemente en Nature Cell Biology, está coliderado por Ari Melnick, director del Instituto Josep Carreras, y Effie Apostolou, del centro médico Weill Cornell de Nueva York. Sus resultados cuestionan uno de los dogmas clásicos de la biología celular, según el cual las células pierden progresivamente su plasticidad y su capacidad regenerativa a medida que se diferencian.
«La mayoría de los cánceres se originan en células madre o progenitoras, que tienen la capacidad de generar distintos tipos celulares», explicó el equipo investigador. Sin embargo, los linfomas se desarrollan a partir de linfocitos B maduros localizados en los ganglios linfáticos, un hecho que durante años ha resultado paradójico para la comunidad científica. A diferencia de otras células maduras, los linfocitos B presentan una notable capacidad de proliferación y de transición entre estados funcionales, una característica clave para generar anticuerpos eficaces frente a patógenos.
Qué ocurre durante la reacción del centro germinal
El nuevo estudio se centra en lo que ocurre durante la reacción del centro germinal, un proceso esencial de la inmunidad adaptativa en el que los linfocitos B afinan la afinidad de sus anticuerpos. Los investigadores han observado que, en este contexto, las células B del centro germinal adquieren de manera transitoria una plasticidad epigenética única, que las diferencia del resto de células B maduras. Esta plasticidad se manifiesta, entre otros aspectos, en una mayor capacidad para reprogramarse experimentalmente en células madre pluripotentes inducidas.
«Sabemos que estos linfocitos B son maduros y están completamente diferenciados, pero aun así presentan características que recuerdan a las células madre», señaló Apostolou. «Esto va en contra del dogma central según el cual las células pierden su plasticidad a medida que maduran».
El estudio demuestra que este estado plástico no es consecuencia de un aumento de la proliferación celular ni de la activación del oncogén MYC, sino que depende de la interacción con los linfocitos T foliculares colaboradores (T FH). El contacto con estas células T desencadena cambios epigenéticos profundos en los linfocitos B, debilitando su identidad como células maduras y desreprimiendo programas genéticos propios de células madre y progenitoras. Estas señales están mediadas, entre otros factores, por la activación de NF-κB y otras rutas inducidas por los linfocitos T.
Proceso regulado con precisión
Se trata, no obstante, de un proceso estrictamente regulado. En condiciones normales, la plasticidad del centro germinal está estrechamente limitada por los mecanismos de selección positiva que permiten la maduración de afinidad de los anticuerpos. Cuando este control falla, el riesgo de transformación maligna aumenta. En este contexto, los investigadores identificaron un regulador clave: la histona H1, una proteína implicada en la compactación de la cromatina y en la restricción del acceso a programas genéticos embrionarios. La pérdida de histona H1 incrementa aún más la plasticidad de las células B del centro germinal, al eludir este mecanismo de control epigenético.
Los hallazgos tienen una clara relevancia clínica. El análisis de muestras de pacientes reveló que aquellos con linfomas de células B enriquecidos en firmas genéticas asociadas a la plasticidad del centro germinal presentaban un peor pronóstico. «Todas las características que hemos identificado en este proceso de plasticidad adquirida parecen estar potenciadas en muchos linfomas y se correlacionan con peores resultados clínicos», subrayó Apostolou. «Creemos que un mecanismo fisiológico normal del sistema inmunitario puede estar siendo secuestrado por mutaciones específicas para favorecer la aparición del linfoma».
Nuevo enfoque farmacológico
Para Melnick, estos resultados no solo explican el origen del linfoma, sino que también abren nuevas oportunidades terapéuticas. «La plasticidad tumoral es uno de los factores que permite a los cánceres escapar a los tratamientos actuales», afirmó. En este trabajo, el equipo ha identificado un enfoque farmacológico capaz de bloquear esta plasticidad, lo que podría dar lugar a una nueva estrategia de tratamiento «antiplasticidad». Según el investigador, este tipo de terapias podría aumentar la eficacia de las inmunoterapias y de otros tratamientos ya existentes.
Actualmente, el equipo evalúa si estos fármacos pueden trasladarse a la práctica clínica. Gracias al uso de tecnologías avanzadas de análisis genético a nivel de célula individual, el estudio ha permitido identificar elementos clave de la biología del linfoma que facilitan su desarrollo. Este conocimiento, concluyen los autores, podría mejorar la predicción de la evolución de la enfermedad y optimizar la selección de terapias personalizadas para cada paciente, reforzando el papel de la investigación traslacional en la lucha contra los cánceres de la sangre.
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