La enfermedad de Alzheimer no solo es la principal causa de demencia en el mundo, sino que también muestra una clara desigualdad entre sexos: las mujeres presentan una mayor prevalencia y, en muchos casos, un deterioro cognitivo más severo que los hombres, especialmente en edades avanzadas. Aunque esta diferencia está bien documentada desde el punto de vista epidemiológico, sus bases biológicas siguen siendo poco conocidas.
En este sentido, un nuevo estudio internacional arroja luz sobre un posible mecanismo molecular que podría ayudar a explicar esta disparidad y abre la puerta a nuevas estrategias terapéuticas.
El estudio, publicado en Biology of Sex Differences (Springer Nature), muestra que la activación anómala de la señalización de las proteínas morfogenéticas óseas (BMP, por sus siglas en inglés) desempeña un papel clave en el deterioro de la neurogénesis adulta asociado al alzhéimer, con un impacto especialmente marcado en las hembras. El trabajo demuestra que bloquear esta vía molecular puede revertir parcialmente los déficits neurogénicos en modelos animales de la enfermedad.
El papel de la neurogénesis adulta
La neurogénesis adulta—la capacidad del cerebro para generar nuevas neuronas a partir de células madre— es un proceso fundamental para la memoria, la plasticidad cognitiva y la compensación del daño neuronal. Sin embargo, numerosos estudios han demostrado que este mecanismo está gravemente deteriorado en pacientes con alzhéimer, particularmente en el hipocampo, una región clave para el aprendizaje y la memoria. Aunque se sabía que las BMP participan en la regulación de la neurogénesis, su papel concreto en la patogénesis del alzhéimer y en las diferencias entre sexos no estaba claro hasta ahora.
Para abordar esta cuestión, el equipo utilizó dos modelos murinos de la enfermedad: ratones transgénicos APP NL-G-F, que reproducen de forma crónica características clave del alzhéimer humano, y ratones sometidos a inyecciones intracerebrales del péptido beta-amiloide (Aβ), un modelo más agudo. En ambos casos, los investigadores observaron un deterioro significativo de la neurogénesis hipocampal, acompañado de una sobreexpresión de varias BMP, especialmente BMP4, BMP6 y BMP7.
No obstante, las diferencias entre sexos solo fueron evidentes en el modelo crónico APP NL-G-F. En estos ratones, las hembras mostraron una reducción más pronunciada de la proliferación de células madre neurales y niveles significativamente más altos de expresión de BMP en comparación con los machos.
«La enfermedad de Alzheimer afecta desproporcionadamente a las mujeres, y queríamos entender qué impulsa estas diferencias desde una perspectiva molecular», señaló Xingyu Su, líder de la investigación.
Uno de los hallazgos más relevantes del estudio fue que la inhibición farmacológica de la señalización de BMP logró revertir el deterioro neurogénico en ratones hembras con alzhéimer. Tras el tratamiento con el inhibidor LDN193189, la proliferación de células madre neurales en el hipocampo se recuperó hasta niveles cercanos a los observados en animales sanos. Este resultado sugiere que la vía de las BMP actúa como un regulador negativo clave de la neurogénesis en la enfermedad y que su bloqueo podría tener un efecto terapéutico.
Diferencias entre sexos
El equipo también investigó el posible origen de las diferencias sexuales observadas. Para ello, realizó experimentos in vitro con células Neuro2a, una línea de neuroblastos murinos que expresa receptores de estrógeno. La estimulación de estas células con estradiol provocó un aumento significativo de la expresión de BMP6, lo que apunta a un vínculo entre la señalización estrogénica y la activación de las BMP. Este mecanismo podría contribuir a explicar por qué las hembras presentan una mayor activación de esta vía en contextos patológicos crónicos como el alzhéimer.
Sin embargo, los autores subrayan que el papel del estrógeno es complejo. Aunque esta hormona tiene efectos neuroprotectores y proneurogénicos bien documentados, en el contexto del alzhéimer podrían producirse alteraciones locales o respuestas compensatorias que modulen de forma anómala la señalización de BMP. «El estrógeno puede ser un factor contribuyente, pero probablemente no sea la única causa de la expresión sesgada por sexo de las BMP en la enfermedad», señalaron los autores.
La investigación también aporta datos relevantes sobre el envejecimiento. El análisis de bases de datos transcriptómicas públicas mostró que la expresión de BMP6 y BMP7 aumenta con la edad en el cerebro del ratón, lo que sugiere que esta vía está implicada tanto en el envejecimiento fisiológico como en la progresión del alzhéimer. Esta interacción entre edad, sexo y señalización molecular podría ser clave para comprender por qué la enfermedad afecta de manera diferente a hombres y mujeres.
Evidencia para el futuro
Aunque los autores reconocen varias limitaciones —como la necesidad de estudiar otros marcadores de neurogénesis y diferentes etapas de la enfermedad—, los resultados refuerzan la idea de que la señalización de las BMP es una diana terapéutica prometedora. «Nuestros hallazgos proporcionan nuevos conocimientos sobre los mecanismos que subyacen al deterioro neurogénico en el alzhéimer y pueden guiar futuras investigaciones traslacionales», concluyó Su.
En un contexto en el que no existe cura para el alzhéimer y su incidencia sigue aumentando a nivel mundial, comprender los mecanismos biológicos que explican las diferencias entre sexos no solo es una cuestión científica, sino también un paso esencial hacia tratamientos más eficaces y personalizados.
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