El trastorno del espectro autista (TEA) es una patología del neurodesarrollo que se caracteriza por síntomas conductuales centrales. La etiología del TEA es compleja e involucra contribuciones tanto genéticas como ambientales, con estimaciones de heredabilidad que oscilan entre el 40 y el 80 %. El autismo no es una condición con una …
El trastorno del espectro autista (TEA) es una patología del neurodesarrollo que se caracteriza por síntomas conductuales centrales. La etiología del TEA es compleja e involucra contribuciones tanto genéticas como ambientales, con estimaciones de heredabilidad que oscilan entre el 40 y el 80 %. El autismo no es una condición con una sola causa, y no esperamos que una sola vía explique todos los casos», afirmó el profesor Haitham Amal, profesor de Ciencias del Cerebro de la Familia Satell e investigador que ha participado en un estudio en la Universidad Hebrea de Jerusalén (Israel).
El trabajo, en sí, publicado en la revista ‘Molecular Psychiatry’, explora una vía molecular que conecta tres factores clave: el óxido nítrico, una proteína protectora llamada TSC2, y la vía mTOR, un importante regulador del crecimiento y la producción de proteínas de las células.
Muchos investigadores han sospechado que la señalización de mTOR puede desregularse en el TEA. Lo que ha sido más difícil de precisar es el «cómo», es decir, los pasos específicos que podrían vincular los factores de riesgo con los cambios en mTOR en el cerebro.
El equipo científico se centró en un proceso llamado S-nitrosilación, una modificación química que ocurre cuando el óxido nítrico se une a las proteínas y modifica su comportamiento. Mediante un análisis de proteínas a nivel de sistemas, los investigadores descubrieron que las proteínas implicadas en la vía mTOR se veían especialmente afectadas, lo que los impulsó a investigar un punto de control crítico: TSC2, que normalmente actúa como un freno para la actividad de mTOR.
Los experimentos indicaron que el óxido nítrico puede modificar TSC2 de forma que lo marca para su eliminación. Con menos TSC2 disponible, el freno se debilita y la actividad de mTOR puede aumentar. Dado que mTOR influye en la producción de proteínas y otras funciones celulares esenciales, este tipo de sobreactivación puede afectar el funcionamiento y la comunicación neuronal.
Para comprobar si esta vía podía interrumpirse, el equipo empleó enfoques farmacológicos que reducen la producción de óxido nítrico en las neuronas. Al atenuar la señalización del óxido nítrico, los investigadores observaron una prevención de la modificación de TSC2 y una normalización de la actividad de mTOR, junto con mejoras en las medidas relacionadas con la traducción de proteínas alterada y los resultados relacionados con el autismo en su sistema experimental.
En un enfoque complementario, los científicos diseñaron una versión de TSC2 diseñada para resistir la modificación relacionada con el óxido nítrico. La prevención de esta única «etiqueta» química ayudó a proteger los niveles de TSC2 y redujo los efectos posteriores asociados a la señalización excesiva de mTOR, lo que respalda la idea de que esta modificación específica podría desempeñar un papel importante en el funcionamiento de la vía.
En este trabajo también se examinaron muestras clínicas de niños con TEA, incluyendo niños con mutaciones en SHANK3, así como TEA idiopático (casos sin una única causa genética conocida) reclutados por el Dr. Adi Aran. Los investigadores reportaron patrones consistentes con el mecanismo propuesto, incluyendo niveles reducidos de TSC2 y un aumento de la actividad de señalización de mTOR, lo que añade relevancia práctica a los hallazgos moleculares.
«Al identificar una cadena de eventos más clara sobre cómo los cambios relacionados con el óxido nítrico pueden afectar a un regulador clave como TSC2 y, a su vez, a mTOR, esperamos proporcionar un mapa más preciso para futuras investigaciones y, eventualmente, ideas terapéuticas más específicas», tal como señaló al respecto el prof. Haitham Amal.