Extraer las propias células inmunitarias de un paciente con cáncer, modificarlas genéticamente para que reconozcan las células tumorales, multiplicarlas en un laboratorio y reinyectarlas como un fármaco vivo, que es en lo que consiste la terapia CAR-T ha supuesto un hito importante en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, mientras …
Extraer las propias células inmunitarias de un paciente con cáncer, modificarlas genéticamente para que reconozcan las células tumorales, multiplicarlas en un laboratorio y reinyectarlas como un fármaco vivo, que es en lo que consiste la terapia CAR-T ha supuesto un hito importante en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, mientras en algunos pacientes, este tratamiento produce remisiones extraordinarias y duraderas, en muchos otros no produce ningún efecto.
Al respecto, un estudio de la Universidad de Rutgers en Nueva Jersey (EEUU), publicado en ‘Cell Reports’ se propuso como objetivo identificar alguno de los factores que contribuyen a ello como la mala calidad inicial de los linfocitos T citotóxicos del paciente, o células T CD8+, que se utilizan para elaborar el tratamiento.
«Muchas de sus células T se encuentran en un estado defectuoso llamado senescencia, lo que significa que no pueden proliferar en el laboratorio, no pueden migrar a los tejidos de manera efectiva y no pueden matar muy bien», explicó Ricardo Martínez-Zamudio, profesor asistente en la Facultad de Medicina Robert Wood Johnson de Rutgers y uno de los autores principales del estudio.
Las células inmunitarias senescentes no solo son una preocupación para la terapia contra el cáncer. Su acumulación contribuye al deterioro de la función inmunitaria con la edad y a la inflamación crónica de bajo grado vinculada a afecciones que van desde enfermedades cardiovasculares hasta trastornos autoinmunes.
El principal hallazgo, según se publica en la revista ‘Cell Report’, fue que la senescencia misma, y no la edad cronológica, era el factor determinante de las diferencias moleculares. Las proteínas que controlan el programa de senescencia, conocidas como factores de transcripción y que funcionan como interruptores que activan o silencian genes específicos, eran prácticamente idénticas en donantes jóvenes y mayores. Por lo tanto, la maquinaria para el envejecimiento de las células inmunitarias parece estar integrada en las células T al inicio de la edad adulta y simplemente se activa con el tiempo.
«No es que las personas mayores desarrollen un nuevo programa disfuncional. La capacidad existe desde el principio», subrayó el prof. Martínez-Zamudio, a su vez, miembro del Programa de Inestabilidad Genómica y Genética del Cáncer del Programa de Farmacología Oncológica del Instituto Oncológico de Rutgers.
Los autores de este trabajo lograron identificar tres factores de transcripción en puntos de control críticos de la red. Al reducir los niveles de estas proteínas mediante inhibidores químicos y herramientas genéticas, consiguieron atenuar parcialmente la expresión génica inflamatoria de las células T senescentes. La reducción de uno de ellos restauró parcialmente los patrones de expresión génica asociados con la activación normal de las células T, aunque la recuperación real de la división celular fue modesta.
Además, pudieron comprobar que sus marcadores de senescencia también estaban presentes en mayor cantidad en pacientes con lupus activo, lo que sugiere que el programa podría ser relevante más allá de la oncología.
Los miembros del equipo de investigación esperan determinar pronto si la elaboración de perfiles de senescencia antes de la fabricación de células T CAR puede predecir qué pacientes responderán o no al tratamiento, mediante una colaboración prevista con el Instituto Oncológico de Rutgers.