Científicos de la Universidad de Michigan han establecido el potencial antileucémico del PROTAC MD-265 en cultivos primarios de leucemia y en ratones portadores de células leucémicas derivadas de pacientes. En este último modelo, la dosificación intravenosa una vez por semana durante siete semanas dio lugar a una reducción de la …


Científicos de la Universidad de Michigan han establecido el potencial antileucémico del PROTAC MD-265 en cultivos primarios de leucemia y en ratones portadores de células leucémicas derivadas de pacientes. En este último modelo, la dosificación intravenosa una vez por semana durante siete semanas dio lugar a una reducción de la carga tumoral por debajo del límite de detección ya en la tercera semana de tratamiento. En animales tratados con alrizomadlina, un inhibidor que actúa sobre la misma diana (MDM2) que MD-265, la carga tumoral también se redujo, pero volvió a aumentar tras la finalización del tratamiento.

En contraste, el recrecimiento de la leucemia con MD-265 fue más lento. Además, el PROTAC no solo prolongó la supervivencia en mayor medida, sino que también fue mejor tolerado, ya que no causó pérdida de peso ni toxicidad sistémica aparente. En células madre leucémicas primarias en cultivo, la concentración citotóxica semimáxima de MD-265 fue de 16 nM, lo que indica una potencia superior a la de los inhibidores de referencia.

Moshe Talpaz, director del estudio, afirma que, a diferencia de la alrizomadlina, MD-265 redujo marcadamente los niveles de MDM2 sin causar su posterior aumento, un mecanismo de retroalimentación que suele limitar el éxito de los tratamientos con inhibidores dirigidos a esta proteína. Esta supresión mantenida facilita la restauración de las vías de muerte celular programada en diversos subtipos de leucemia, incluidas las que presentan mutaciones en los genes FLT3 y NPM1, consideradas de alto riesgo, añade el investigador. Crucialmente, MD-265 mostró una elevada selectividad in vitro, ya que las células madre sanas presentaron una sensibilidad considerablemente menor que las tumorales, concluye el científico.


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