Dos investigadores del Centro Médico UT Southwestern han identificado una proteína que desempeña un papel clave en el control de la liberación hepática de lipoproteínas transportadoras de colesterol al torrente sanguíneo. Este descubrimiento podría conducir a nuevos tratamientos para la cardiopatía aterosclerótica y la enfermedad del hígado graso.
El estudio, publicado en la revista Circulation de la Asociación Americana del Corazón, reveló que la proteína, denominada HELZ2, regula la apolipoproteína B (APOB), un gen esencial para la formación de proteínas apoB y, en última instancia, de lipoproteínas, las partículas que transportan colesterol y grasa a través de la sangre.
«Estas partículas son un factor determinante en la acumulación de placa en las arterias«, afirmó el autor principal, Zhao Zhang, Ph.D., profesor asistente del Centro de Genética de la Defensa del Huésped y de Medicina Interna de UT Southwestern. «Descubrimos que HELZ2 actúa como un importante punto de control sobre la cantidad de partículas transportadoras de colesterol que finalmente ingresan al torrente sanguíneo«.
Los investigadores descubrieron que HELZ2 acorta la vida útil del ARN mensajero (ARNm) de APOB, la molécula que transporta las instrucciones de los genes para la síntesis de proteínas, dentro de las células hepáticas. Cuando aumenta la actividad de HELZ2, se produce menos proteína apoB, lo que a su vez reduce la cantidad de partículas que transportan colesterol y que se liberan en la sangre.
«La mayoría de las investigaciones previas se centraron en lo que sucede con la apoB una vez que ya se ha sintetizado», explicó Yiao Jiang, doctora en filosofía, investigadora postdoctoral en el Laboratorio Zhang y coautora del estudio. «Lo que nos sorprendió fue que HELZ2 actúa mucho antes, controlando cuánto tiempo sobrevive el ‘mensaje’ de la apoB antes incluso de que se produzca la proteína«.
El equipo utilizó un cribado genético a gran escala desarrollado originalmente por el premio Nobel Bruce Beutler, doctor en medicina, director del Centro de Genética de la Defensa del Huésped y profesor de Inmunología y Medicina Interna en UT Southwestern. Centrándose en niveles inusuales de acumulación de grasa hepática en ratones, los científicos identificaron una mutación de ganancia de función en HELZ2, que la hacía más activa, reduciendo la estabilidad del ARNm de APOB en el hígado.
Los ratones con esta mutación producían menos lipoproteínas, incluyendo colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad) y triglicéridos, circulando en su sangre. Como resultado, estaban más protegidos contra la aterosclerosis, a pesar de la acumulación de grasa en sus hígados, un patrón que pone de manifiesto la relación inversa entre los niveles de colesterol en sangre y el almacenamiento de grasa hepática. Los ratones sin la mutación mostraron el patrón opuesto.
«Podemos considerar a HELZ2 como una especie de regulador entre el hígado y el torrente sanguíneo», explicó el Dr. Zhang. «Aumentar su expresión reduce el colesterol en sangre, pero aumenta la grasa hepática. Disminuirla produce el efecto contrario. Este equilibrio hace que HELZ2 sea especialmente interesante como posible objetivo terapéutico».
Actualmente, las estatinas son los fármacos más utilizados para reducir el colesterol y el riesgo de enfermedades cardíacas. Los investigadores afirman que, con más investigación, la modulación de HELZ2 podría ofrecer en el futuro un enfoque diferente para reducir las lipoproteínas dañinas. Asimismo, modular cuidadosamente la actividad de HELZ2 podría abrir nuevas vías para el tratamiento de la enfermedad del hígado graso.
«La idea de que podemos controlar la apoB a nivel de ARN representa un cambio radical en nuestra concepción de la regulación del colesterol«, concluyó el Dr. Zhang. «Nos proporciona una nueva palanca molecular —y potencialmente un nuevo conjunto de herramientas— para abordar estas afecciones».
El Dr. Beutler, catedrático titular, compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2011 por su descubrimiento de una importante familia de receptores presentes en las células inmunitarias. Es titular de la Cátedra Distinguida Raymond y Ellen Willie de Investigación Oncológica, en honor a Laverne y Raymond Willie, Sr. El Dr. Beutler es miembro del Centro Oncológico Integral Harold C. Simmons.
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