El carcinoma seroso de alto grado está considerada la forma más letal de cáncer de ovario, además de que con frecuencia se diagnostica en una etapa avanzada. Si bien tratamientos como la quimioterapia y los inhibidores de PARP pueden ser efectivos inicialmente, muchos tumores terminan desarrollando resistencia.En este contexto, a …
El carcinoma seroso de alto grado está considerada la forma más letal de cáncer de ovario, además de que con frecuencia se diagnostica en una etapa avanzada. Si bien tratamientos como la quimioterapia y los inhibidores de PARP pueden ser efectivos inicialmente, muchos tumores terminan desarrollando resistencia.
En este contexto, a través de una nueva investigación de la Facultad de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple de Filadelfia (EEUU), se ha localizado una vía metabólica, hasta ahora desconocida, que ayuda a las células agresivas del cáncer de ovario a reparar el daño en el ADN y a sobrevivir al tratamiento. «Descubrimos que las células de cáncer de ovario dependen de una vía metabólica vinculada a la síntesis de carnitina para mantener una reparación eficaz del ADN», indicó Nathaniel Snyder, profesor adjunto del Centro de Descubrimiento sobre Envejecimiento y Enfermedades Cardiovasculares del Departamento de Ciencias Cardiovasculares de la Facultad de Medicina Katz y uno de los investigadores principales de este trabajo científico.
El estudio, publicado en la revista ‘Nature’, revela una conexión totalmente inesperada entre el metabolismo celular y la reparación del ADN. Constata cómo las células de cáncer de ovario utilizan un proceso relacionado con nutrientes, que implica la producción de carnitina, para mantener la maquinaria de reparación del ADN que necesitan para seguir creciendo.
De tal forma, los investigadores consideran que la interrupción de este proceso podría debilitar la capacidad de las células cancerosas para reparar el daño del ADN y aumenta su sensibilidad al tratamiento.
El equipo, fruto de una estrecha colaboración entre Temple y el laboratorio de Katherine Aird en el Instituto Wistar, se centró en el alfa-cetoglutarato (αKG), una molécula clave para el metabolismo. Trabajos anteriores habían demostrado que las células cancerosas pueden depender del αKG para su crecimiento y supervivencia, pero su función en la reparación del ADN no estaba clara.
Los investigadores detectaron que el αKG favorece la producción de carnitina a través de la enzima TMLHE. Si bien la carnitina suele ser reconocida por su papel en el transporte de ácidos grasos para la producción de energía, los investigadores hallaron que también contribuye a mantener los niveles nucleares de acetil-coenzima A (CoA) y la acetilación de histonas, modificaciones moleculares que regulan el acceso al ADN y permiten la reparación eficiente de roturas de doble cadena del ADN.
«Cuando bloqueamos esta vía, las células cancerosas perdieron marcas clave de acetilación de histonas y se volvieron mucho menos capaces de reparar el daño del ADN», explicó el prof. Snyder. «Eso las hace significativamente más vulnerables a las terapias que se basan en sobrecargar las células cancerosas con daño al ADN».
El nuevo estudio también destaca la relevancia clínica de la síntesis de carnitina mediada por αKG. Los análisis de muestras de pacientes con cáncer de ovario muestran que la expresión elevada de TMLHE se correlaciona con una mayor acetilación de histonas y un menor tiempo hasta la progresión de la enfermedad. Asimismo, los niveles séricos más altos de acetilcarnitina se asociaron con peores resultados.
Estas observaciones sugieren, según el equipo investigador, que la síntesis de carnitina mediada por αKG no solo puede impulsar la supervivencia tumoral, sino que también podría servir como biomarcador de una enfermedad más agresiva, lo que plantea la posibilidad de identificar a los pacientes que podrían beneficiarse más de las terapias dirigidas a la vulnerabilidad metabólica.
«Este estudio demuestra que las células cancerosas pueden modificar su metabolismo de maneras que no comprendíamos del todo para preservar funciones vitales de supervivencia. Entender estas adaptaciones nos brinda nuevas oportunidades para intervenir, incluso a través de la nutrición, ya que la carnitina es fácilmente modificable mediante la dieta», según el prof. Snyder.
No obstante, los investigadores consideran que será necesario realizar investigaciones y ensayos clínicos adicionales, los hallazgos del estudio proporcionan una base sólida para explorar combinaciones de tratamientos basadas en el metabolismo en el cáncer de ovario y, potencialmente, en otros tipos de cáncer.