El plegamiento incorrecto de proteínas se asocia con diversos trastornos neurodegenerativos, incluyendo la enfermedad de Parkinson (EP), la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal. En este terreno, investigadores de la Facultad de Artes y Ciencias de la Universidad de Washington en San Luis (EEUU) han desarrollado un método para …
El plegamiento incorrecto de proteínas se asocia con diversos trastornos neurodegenerativos, incluyendo la enfermedad de Parkinson (EP), la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal. En este terreno, investigadores de la Facultad de Artes y Ciencias de la Universidad de Washington en San Luis (EEUU) han desarrollado un método para producir y analizar en la mayor brevedad una clase de enzimas «disagregasas» que pueden descomponer las proteínas mal plegadas asociadas con la ELA y la enfermedad de Parkinson, tal como explican en la revista ‘Molecullar Cell’.
«Los disagregados son muy prometedores, pero los métodos anteriores para producirlos e identificarlos eran extremadamente lentos y tediosos», indicó, al respecto, Meredith Jackrel, profesora asociada de química en la Facultad de Artes y Ciencias de la Universidad de Washington en San Luis «Nuestro nuevo método representa un avance significativo», afirmó.
En concreto, los investigadores se centraron en Hsp104, una enzima disgregasa presente de forma natural en la levadura. Esta enzima se denomina disgregasa porque puede descomponer agregados de proteínas. La levadura la utiliza para protegerse del calor y otros tipos de estrés, pero también tiene la capacidad de disolver proteínas, como la TDP-43, una proteína mal plegada que se acumula en el sistema nervioso de las personas con ELA, y la α-sinucleína, que se acumula en pacientes con Parkinson.
La proteína TDP-43 ya es un objetivo prioritario para la ciencia médica. Además de desempeñar un papel fundamental en la ELA, también se asocia con la demencia, incluyendo algunas formas de la enfermedad de Alzheimer. Hasta el momento, los esfuerzos por desarrollar fármacos que eliminen esta proteína o ralenticen la progresión de la enfermedad no han tenido éxito.
«Hsp104 no solo descompone las proteínas mal plegadas, sino que también puede ayudarlas a replegarse, lo que puede restaurar las funciones celulares saludables», según la prof. Jackrel.
Mediante una estrategia de ingeniería genética, el equipo creó una «biblioteca» donde introdujo diversas mutaciones en una región de Hsp104, y posteriormente la introdujo en levadura. De esta forma, cada célula de levadura produce una versión distinta de Hsp104. Algunas variantes son más potentes que otras, pero los métodos anteriores para identificar versiones de Hsp104 con características óptimas resultaban tediosos y poco prácticos.
«Partimos del gen Hsp104 de tipo silvestre y luego introducimos mutaciones para crear decenas de millones de variaciones», explicó la prof. Jackrel. Según estos investigadores, se está creando una amplia biblioteca de posibilidades. A continuación, el equipo utilizó la secuenciación profunda, un proceso altamente sensible que secuencia muchos fragmentos de ADN simultáneamente, para identificar las mutaciones.
El nuevo sistema permite a los investigadores analizar muchas más versiones de Hsp104 a la vez, lo que facilita enormemente la creación y búsqueda de desagregaciones nuevas y mejoradas. «Básicamente, podemos analizar toda la población a la vez y ver qué versiones de Hsp104 funcionan bien en algunas situaciones y no en otras», indicó dicha investigadora.
«Sabemos que la acumulación de TDP-43 y α-sinucleína mal plegadas es importante en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, por lo que cualquier cosa que pueda revertir esa acumulación podría ser útil. Probablemente, se necesitarán años de experimentos adicionales y ajustes precisos antes de que la Hsp104 pueda considerarse parte de la solución para la ELA», concluyó la prof. Jackrel.