Científicos de diversos centros de Estados Unidos han determinado que la temozolomida y la estreptozocina potencian la actividad de olaparib en el carcinoma renal de células claras (CRCC) sin mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 y resistente a este último fármaco. La terapia doble con olaparib y temozolomida o …
Científicos de diversos centros de Estados Unidos han determinado que la temozolomida y la estreptozocina potencian la actividad de olaparib en el carcinoma renal de células claras (CRCC) sin mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 y resistente a este último fármaco. La terapia doble con olaparib y temozolomida o estreptozocina redujo de forma marcada el peso y el volumen tumoral en ratones portadores de tumores humanos implantados en una localización heterotópica, aunque solo en aquellos con una elevada expresión de SLFN11. Esta proteína induce la ubiquitinación de BRCA1, lo que acelera su degradación proteasomal y reduce así la capacidad de reparación del ADN en las células cancerosas.
Además de presentar una buena tolerabilidad, los tratamientos combinados también fueron eficaces en modelos basados en xenoinjertos procedentes de pacientes, en los que se constató una disminución de la progresión de la enfermedad, con un efecto claramente superior al observado con las respectivas monoterapias. Yingfei Wang, investigador de la Universidad de Texas y codirector del estudio, afirma que los genes BRCA1 y BRCA2 suelen estar intactos en el CRCC, lo que hace que estas células sean resistentes a la monoterapia con inhibidores de PARP. Además, este tipo de tumor presenta una hiperactividad de la enzima PARP-1 en respuesta a determinados tratamientos de inducción, superior incluso a la observada en otros tumores, como el cáncer de mama.
En el cribado de fármacos ya autorizados o en fase clínica, se identificó un grupo de agentes alquilantes, encabezados por la temozolomida y la estreptozocina, que estimulan aún más la hiperactivación prolongada de PARP-1 en las células malignas. Esto genera una dependencia absoluta de esta enzima, lo que, a su vez, hace que las células cancerosas sean sumamente vulnerables a la acción de olaparib, niraparib o talazoparib. Los hallazgos indican que el uso de fármacos quimioterapéuticos clásicos para inducir la dependencia de PARP-1 en tumores con una elevada expresión de SLFN11 representa un posible enfoque terapéutico en el cáncer renal, concluye Wang.
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