La aterosclerosis es el origen de gran parte de los infartos de miocardio e ictus. Los tratamientos han progresado en los últimos años, pero el diagnóstico suele llegar demasiado tarde, cuando las placas de colesterol ya se han instalado en las arterias y el daño comienza a ser difícil de revertir. Iñaki Robles-Vera, investigador en el grupo del Dr. David Sancho, perteneciente al Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) se ha propuesto cambiar este paradigma.
Su trabajo, publicado en Nature y reconocido por Fundación Pfizer con uno de los Premios de Innovación Científica para Jóvenes Investigadores (en la categoría de Investigación Básica) identifica por primera vez al propionato de imidazol (ImP) -un metabolito producido por determinadas bacterias de la microbiota intestinal- como un actor causal en el desarrollo de la aterosclerosis.
En conversación con Innovaspain, el Dr. Robles-Vera explica que este hallazgo tiene un doble vertiente. “No solo ayuda a comprender mejor cómo se origina la enfermedad sino que, además, podríamos utilizar esta molécula para identificar a las personas con riesgo antes de que aparezcan las lesiones arteriales y desarrollar nuevos tratamientos dirigidos contra el mecanismo molecular que activa. La idea es poder intervenir mucho antes y con mayor eficacia”.
El principio
La idea de la investigación premiada tiene su origen en el proyecto PESA del CNIC, impulsado por Banco Santander y encaminado a estudiar el desarrollo precoz de enfermedad cardiovascular en personas aparentemente sanas. “Queríamos averiguar si existía algún marcador que nos alertara de que una persona iba a desarrollar aterosclerosis incluso antes de que se formaran las primeras placas”.
Bajo esa premisa llegaron a un candidato inesperado, el propionato de imidazol, gracias al trabajo inicial llevado a cabo por la Dra. Annalaura Mastrangelo. “Observamos niveles elevados de este metabolito en personas que presentaban aterosclerosis activa, pese a que no se hubieran formado placas detectables”, añade el Dr. Robles-Vera. El descubrimiento coincidió con los resultados obtenidos por un grupo investigador sueco, que concluyó que existía relación entre esa molécula y distintas enfermedades cardiovasculares.
Para confirmar que el ImP estaba implicado de manera directa en la progresión de la aterosclerosis, utilizaron ratones modificados genéticamente, predispuestos a desarrollar la patología. Comprobaron que, al administrarles el metabolito, aumentaba la formación de placas. “Lo que más nos sorprendió fue que el propionato de imidazol inducía una inflamación sistémica, que era precisamente la que aceleraba el desarrollo de la enfermedad”.
Así fue cómo los investigadores descubrieron que el ImP activaba un receptor conocido desde hacía años, pero que nunca había sido relacionado con la enfermedad cardiovascular. “Lo interesante del resultado es que no solo explicaba el mecanismo, sino que nos señalaba una posible diana terapéutica”.
Medicina preventiva
Por tanto, uno de los pilares de la investigación es utilizar el propionato de imidazol como herramienta diagnóstica. “Nuestra idea es que, en el futuro, una analítica rutinaria mida el ImP al igual que ocurre con el colesterol o la glucosa. Eso nos permitiría identificar personas con riesgo cardiovascular antes de que las técnicas de imagen muestren las primeras lesiones arteriales”. Robles-Vera no habla solo de aterosclerosis. “Nos ayudaría al diagnóstico precoz de pacientes con resistencia a la insulina o incluso daño cardiaco aún sin síntomas”.
En este sentido, el proyecto se enfrenta a un reto técnico. La medición del metabolito requiere espectrometría de masas, una técnica disponible no en todos los hospitales y que precisa personal formado. “El objetivo pasa por desarrollar métodos mucho más sencillo, que funcionen con una simple gota de sangre, simulares a un ELISA, o incluso una prueba de tira colorimétrica”. Por otro lado, el investigador del CNIC apunta que será necesario establecer cuáles son los niveles normales del metabolito en distintas poblaciones. “Lo más probable es que esos valores no sean iguales en España que en otros países. La microbiota cambia en función de la alimentación y el estilo de vida”.
Un futuro fármaco
La segunda aportación del trabajo publicado en Nature es terapéutica. Una vez identificado el receptor del proceso inflamatorio, los investigadores bucearon en la literatura científica hasta dar con un compuesto químico capaz de bloquearlo de manera específica. “Tanto mediante bloqueo genético como utilizando el compuesto en ratones alimentados con una dieta rica en grasas conseguíamos reducir significativamente la progresión de la aterosclerosis”.
Robles-Vera aclara que la aplicación en pacientes de un fármaco específico aún queda lejos. El siguiente paso será desarrollar moléculas seguras que puedan evaluarse en ensayos clínicos. «Lo importante es que hemos abierto una vía completamente nueva. Hasta ahora asociábamos la aterosclerosis principalmente al colesterol, la hipertensión o la obesidad”.
El protagonismo de la microbiota
La investigación entronca con el papel creciente de la microbiota como elemento central en la investigación biomédica. “La microbiota es la principal productora de metabolitos de nuestro cuerpo, capaces de influir en todo el organismo. Sin embargo, intervenir directamente en el ecosistema de la microbiota es complejo debido a su enorme diversidad. La modificación de una especie bacteriana, quizá altere el equilibrio de todo el conjunto, así que debemos avanzar con prudencia”.
Esta es una de las razones que ha llevado al grupo del CNIC a centrar sus esfuerzos en bloquear el efecto del metabolito una vez producido. Iñaki Robles-Vera recuerda que otros grupos están intentando impedir directamente que determinadas bacterias sinteticen estos compuestos. “Es una estrategia interesante que aún requiere mucho conocimiento dado que cualquier intervención puede tener consecuencias inesperadas”.
El creciente interés por la microbiota ha nutrido también un mercado ante el que el investigador llama a distinguir entre el marketing y la evidencia científica. “Sabemos que la alimentación influye de forma muy importante sobre la microbiota y, por tanto, sobre los metabolitos que produce. Es mejor ser prudente cuando determinadas recomendaciones se presentan como si fueran iguales para todo el mundo. La microbiota de cada persona es distinta”.
Robles-Vera es un ferviente defensor de la dieta mediterránea. “La base es una alimentación variada rica en frutas, verduras, legumbres, cereales integrales y pescado poco graso. Es ahí donde tenemos la evidencia más consistente para favorecer una microbiota saludable”.
Metabolitos buenos
Mientras, el equipo del CNIC explora nuevos metabolitos capaces de afectar de manera positiva a la salud cardiovascular. «Desde mis inicios en investigación con el Dr. Juan Duarte, hemos estudiado cómo la microbiota participa en enfermedades como la hipertensión, el lupus o el síndrome metabólico. No todos los metabolitos son perjudiciales. También existen compuestos con efectos protectores y comprender cómo actúan puede abrir nuevas oportunidades terapéuticas”.
Aunque la aplicación diagnóstica en clínica del propionato de imidazol todavía requerirá nuevos estudios, el investigador considera que el hallazgo marca un punto de inflexión. «Todavía conocemos solo una pequeña parte de todo lo que puede hacer la microbiota. Cada nuevo descubrimiento nos ayuda a entender mejor cómo se originan las enfermedades y nos acerca a una medicina mucho más preventiva y personalizada”.
El apoyo de Fundación Pfizer e investigar en España
Para Iñaki Robles-Vera, el premio de la Fundación Pfizer supone, sobre todo, un reconocimiento al trabajo de años y una oportunidad para acercar la ciencia básica a la sociedad, demostrando que la inversión en investigación acaba traduciéndose en beneficios para la salud. Más allá de la dotación económica, considera que este tipo de galardones aportan “un importante impulso moral” a los equipos investigadores.
Respecto a la situación de la ciencia en España, el investigador lamenta la escasez de financiación, “especialmente en comparación con otros países, donde la inversión pública y privada es muy superior”. Aunque destaca que los científicos españoles logran resultados de “gran calidad con menos recursos”, advierte de que el sistema sigue lastrado por “la precariedad laboral, la falta de estabilidad en las primeras etapas de la carrera investigadora y unos salarios poco competitivos”.
Robles también echa en falta una mayor implicación de la empresa privada en la financiación de la ciencia básica. A su juicio, el futuro de la investigación en España pasa por reforzar la inversión, mejorar las condiciones laborales de los investigadores y ofrecer carreras científicas más estables para evitar la pérdida de talento.