Redacción
La proteína mitocondrial OMA1, que se activa ante estrés celular, es capaz de prevenir la enfermedad crónica de hígado, incluyendo la sobreactivación del sistema inmune, la fibrosis hepática y el cáncer de hígado, según han identificado un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC). Este mecanismo es capaz de proteger al hígado frente al daño asociado al envejecimiento y reduce el riesgo de desarrollar tumores hepáticos.
Los resultados, publicados en The EMBO Journal, muestran que la pérdida de OMA1 desencadena una cascada de acontecimientos que comienza con estrés oxidativo y lesión de los hepatocitos y evoluciona hacia inflamación persistente, fibrosis, agotamiento de las células inmunitarias y una mayor incidencia de tumores primarios de hígado en modelos experimentales. En este estudio, los investigadores analizaron durante el envejecimiento ratones modificados genéticamente para carecer de la proteína OMA1. Aunque estos animales alcanzaban la edad adulta sin alteraciones aparentes, con el paso del tiempo desarrollaban lesiones hepáticas progresivas, fibrosis y una incidencia significativamente mayor de tumores primarios de hígado, acompañadas de una reducción de la supervivencia.
Cualquier estrategia terapéutica dirigida a inhibir OMA1 deberá evaluar cuidadosamente sus posibles efectos sobre el hígado y el sistema inmunitario
Asimismo, la investigación demuestra que las alteraciones aparecen mucho antes del desarrollo de los tumores. Desde edades tempranas, los animales presentan signos de daño hepático y una activación persistente de la vía celular KEAP1-NRF2, responsable de coordinar la respuesta frente al estrés oxidativo. A pesar de que esta vía constituye un mecanismo protector frente a las agresiones celulares, su activación mantenida acaba asociándose a lesión tisular y favorece la progresión de la enfermedad hepática.
Uno de los principales hallazgos del estudio es la relación entre el metabolismo mitocondrial y la vigilancia inmunitaria. Los investigadores observaron que la ausencia de OMA1 modifica la capacidad de los hepatocitos para interactuar con el sistema inmunitario, incrementando la denominada inmunogenicidad del hígado. Como consecuencia, los linfocitos T se activan de forma persistente hasta alcanzar un estado de agotamiento funcional, caracterizado por la pérdida progresiva de su capacidad para eliminar células anómalas o potencialmente tumorales.
Además, los experimentos permitieron demostrar que este fenómeno se origina en los propios hepatocitos y no en un defecto intrínseco de las células inmunitarias. Mediante modelos experimentales con eliminación específica de OMA1 únicamente en las células hepáticas, el equipo confirmó que esta alteración es suficiente para desencadenar estrés oxidativo, muerte celular y agotamiento de los linfocitos T, reproduciendo los principales rasgos observados en los animales con ausencia completa de la proteína.
La omisión de OMA1 provoca el agotamiento de los linfocitos T y reduce la capacidad del sistema inmunitario para eliminar células potencialmente tumorales
Los autores también comprobaron que reducir experimentalmente el estrés oxidativo en hepatocitos disminuye la inducción del agotamiento de los linfocitos T en cultivos celulares, lo que refuerza la relación entre la función mitocondrial, el estrés oxidativo y la regulación de la respuesta inmunitaria hepática.
Como resultado, el estudio tiene implicaciones para el desarrollo de nuevas terapias, ya que OMA1 se considera una posible diana farmacológica en distintas patologías relacionadas con la función mitocondrial. Sin embargo, los investigadores alertan que cualquier estrategia destinada a inhibir esta proteína deberá evaluar cuidadosamente sus posibles efectos sobre el hígado y el sistema inmunitario.