Patricia Durán Carrasco
La respiración superficial durante el sueño, la somnolencia, la cefalea matutina, la fatiga y la coloración azulada de la piel y los labios, así como la pérdida de conciencia, las alteraciones del ritmo cardiaco o la parada cardiorrespiratoria en los casos más graves son algunos de los síntomas que pueden presentar las personas con el síndrome de hipoventilación central congénita (SHCC), también conocido como síndrome de Ondine. Una enfermedad genética rara que afecta alrededor de 60 personas en España y se caracteriza por alterar el control automático de la respiración desde el nacimiento.
“El problema se localiza en el sistema nervioso autónomo, encargado de regular de forma involuntaria funciones como la respiración, el ritmo cardiaco, la presión arterial o el tránsito intestinal”, explica el Dr. Manel Luán, coordinador del Grupo Español de Monitorización en Ventilación No Invasiva (Gemvni) y miembro de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (Separ). Según el neumólogo, cuando a una persona sana le aumenta el dióxido de carbono o disminuye el oxígeno en sangre, el cerebro incrementa automáticamente la respiración. Sin embargo, en los pacientes con síndrome de Ondine, esta respuesta está disminuida o incluso ausente, sobre todo durante el sueño.
El síndrome de Ondine altera desde el nacimiento el control automático de la respiración y afecta a unas 60 personas en España
La falta de una activación automática y adecuada de la respiración por parte del cerebro puede hacer que esta sea demasiado lenta o superficial, favoreciendo la acumulación de dióxido de carbono en el organismo. Hasta el momento, no se ha podido encontrar un tratamiento farmacológico que pueda evitar la aparición o el avance de la enfermedad, ya que el síndrome de Ondine se produce por una mutación en la proteína PHOX2B, que, además, “contiene la secuencia de polialaninas más larga descrita en mamíferos y las expansiones de esta región (conocidas como PARMs) son responsables de aproximadamente el 90% de los casos de esta enfermedad”, comenta Javier Oroz, investigador del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y autor de una de las investigaciones relacionadas con esta enfermedad.
Las mutaciones PHOX2B se clasifican en dos grupos: PARM, que “consisten en una expansión repetida del aminoácido alanina y, en general, cuanto mayor es esa expansión, mayor suele ser la gravedad de la enfermedad”, aclara el Dr. Luán; y las no PARM, que “agrupan alteraciones genéticas mucho más diversas y su comportamiento es menos predecible. En conjunto, suelen asociarse a una afectación más amplia del sistema nervioso autónomo y pueden relacionarse con problemas importantes del tránsito intestinal, enfermedad de Hirschsprung, alteraciones del ritmo cardiaco o un mayor riesgo de determinados tumores derivados de la cresta neural”, añade el neumólogo.
El conocimiento del mecanismo molecular abre nuevas vías para desarrollar moléculas capaces de estabilizar la proteína y evitar su transición hacia el estado patológico
En la literatura científica, ya se había establecido la relación entre las expansiones de polialaninas en PHOX2B y el síndrome de Ondine, pero “se desconocía cómo unas pocas alaninas adicionales podían alterar de forma tan drástica el funcionamiento de la proteína”, matiza el investigador. En este contexto, Oroz llevó a cabo un estudio que demostró que la mutación de esta proteína induce la formación de una estructura anómala en la región de polialaninas, lo que provoca que la proteína se agregue de forma anormal y pierda su función biológica. “Descubrimos que el síndrome puede originarse porque la proteína adopta un estado estructural transitorio incorrecto antes de agregarse”, apunta.
Por otro lado, la investigación observó que la proteína PHOX2B mutada también es capaz de comprometer la actividad de la proteína normal producida por el otro alelo, formando agregados irreversibles que “secuestran” la proteína funcional producida por el alelo sano. Como consecuencia, la proteína normal deja de estar disponible para desempeñar su función biológica. “Esto explica por qué el alelo de tipo silvestre no es capaz de compensar el efecto de la mutación y ayuda a entender el carácter dominante del síndrome de Ondine”, comenta Oroz.
Este comportamiento revela que la enfermedad no se debe únicamente a la pérdida de función de la proteína mutada, sino también a la inactividad de la proteína funcional. Este hallazgo cobra mayor relevancia a nivel terapéutico, ya que impedir la formación de estos agregados o evitar el “secuestro” de la proteína normal podría preservar su actividad y frenar el desarrollo de la enfermedad.
Las mutaciones en PHOX2B provocan alteraciones estructurales que hacen que la proteína pierda su función y pueda afectar a la proteína normal
Según Oroz, “comprender cómo se origina este cambio nos permite explicar el origen molecular de la enfermedad y, lo que es más importante, abre la posibilidad de diseñar moléculas capaces de estabilizar la proteína y evitar su transición hacia el estado patológico”. Y añade que “este conocimiento podría facilitar en el futuro el desarrollo de biomarcadores capaces de detectar estos cambios estructurales y de evaluar si un tratamiento está actuando sobre el mecanismo responsable de la enfermedad”.
Además, la investigación ha permitido observar que este mismo tipo de transiciones estructurales también podría explicar cómo las mutaciones por expansión de polialaninas alteran la proteína PABPN1, responsable de la distrofia muscular oculofaríngea (OPMD). Según el investigador del CSIC, este hallazgo sugiere la posible existencia de un mecanismo molecular común para las nueve enfermedades humanas causadas por este tipo de mutaciones.
Por otro lado, el Instituto de Química Física Blas Cabrera del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (IQF-CSIC) ha desarrollado una plataforma tecnológica pionera para detectar y monitorizar las alteraciones patológicas en alta resolución. En este contexto, se están aplicando herramientas avanzadas de inteligencia artificial y cribado virtual para identificar compuestos capaces de inhibir dichas alteraciones estructurales, con el fin de encontrar un tratamiento farmacológico efectivo.
Detección y tratamiento de la enfermedad
Mientras la investigación avanza en la búsqueda de un tratamiento farmacológico, la detección precoz de los síntomas resulta fundamental tanto para mejorar la calidad de vida de las personas que ya padecen la enfermedad como para favorecer un diagnóstico temprano en quienes puedan desarrollarla.
Un diagnóstico precoz y un soporte ventilatorio adecuado permiten a la mayoría de los pacientes alcanzar la edad adulta con una buena calidad de vida
Por lo general, el síndrome de Ondine suele detectarse en los recién nacidos durante las primeras horas o días de vida, y su manifestación consiste en “la dificultad para mantener una respiración adecuada o para retirar la ventilación mecánica”, explica el Dr. Luán. En los casos más leves, puede llegar a diagnosticarse en la infancia e incluso en la edad adulta, “a menudo tras una infección, una anestesia o la administración de sedantes”, añade.
En palabras del Dr. Luán, “un diagnóstico precoz cambia de forma significativa la evolución de estos pacientes”. Cuando la enfermedad se identifica a tiempo y se instaura un soporte ventilatorio adecuado, la mayoría de los pacientes puede alcanzar la edad adulta con una buena calidad de vida, desarrollarse académica y laboralmente y llevar una vida relativamente normal. Sin embargo, el diagnóstico tardío aumenta el riesgo de episodios repetidos de falta de oxígeno y acumulación de dióxido de carbono, que pueden provocar daño neurológico, alteraciones cardiacas, hipertensión pulmonar e incluso muerte súbita.
No obstante, el Dr. Luán señala que los síntomas más leves o la aparición tardía del síndrome de Ondine pueden “confundirse con otros trastornos respiratorios del sueño, como la apnea obstructiva”, lo que dificulta realizar un diagnóstico precoz de la enfermedad. A pesar de tener síntomas similares, el neumólogo señala una diferencia fundamental: en la apnea obstructiva, el problema es el colapso de la vía aérea y el centro respiratorio del paciente sigue enviando la orden de respirar, “luchando” contra esa obstrucción. En cambio, en el síndrome de Ondine, el problema está en el propio control automático de la respiración, ya que el cerebro no genera adecuadamente ese estímulo. “Distinguir ambas enfermedades es fundamental porque el tratamiento también es diferente”, recalca el neumólogo.
La enfermedad implica una importante carga para pacientes y familias por la necesidad de cuidados continuos
Tras el diagnóstico, el tratamiento de estos pacientes se basa fundamentalmente en el soporte ventilatorio mediante una mascarilla durante el sueño. En los casos más graves, puede ser necesaria la ventilación a través de una traqueostomía, especialmente durante los primeros años de vida. “En casos seleccionados también puede recurrirse al marcapasos diafragmático, que estimula el nervio frénico para producir la contracción del diafragma”, añade el Dr. Luán. Asimismo, los pacientes con esta enfermedad requieren un seguimiento multidisciplinar con el fin de detectar y tratar posibles alteraciones cardiacas, digestivas o del sistema nervioso autónomo, así como para adaptar el soporte ventilatorio a medida que cambian sus necesidades a lo largo de la vida.
Vivir con el síndrome de Ondine
La mutación de la proteína PHOX2B no solo afecta a nivel interno, sino también a la vida en general del paciente y de sus familiares. “Vivir con esta patología supone estar en un continuo estado de alerta, tanto durante el día, por los cuidados que requieren, las terapias y las revisiones a las que asisten, como durante la noche, cuando llega el momento de mayor estrés, dado que hay que estar pendiente de si alguna alarma del respirador o de cualquier otro aparato de control que se precise, como un pulsioxímetro, indica algún problema”, comentan desde la Asociación Española de Síndrome de Ondine.
Para mejorar la calidad de vida de los pacientes, así como para agilizar el descubrimiento de un fármaco eficaz, la asociación considera fundamental que todos los ámbitos (sanitario, social, educativo y laboral) tengan un mayor conocimiento del síndrome, más empatía y una menor complejidad en todos los trámites burocráticos.
El tratamiento se basa principalmente en el soporte ventilatorio durante el sueño, aunque en casos graves puede requerir traqueostomía
Asimismo, la asociación manifiesta que existen diferencias entre comunidades autónomas en relación con la atención psicológica, la conciliación, las ayudas económicas o la asistencia domiciliaria. “En Pediatría, el centro hospitalario de referencia del paciente puede ofrecer servicio psicológico se desea, pero no disponemos de ayudas domiciliarias ni económicas más allá de las correspondientes al grado de dependencia o del Cuidado de Menores afectados por Cáncer u otra enfermedad grave (CUME) para poder dejar de trabajar y cuidar de nuestros hijos”, comenta. En cuanto a las terapias, algunas comunidades autónomas las incluyen entre sus prestaciones, aunque solo durante los primeros seis años de vida, mientras que en otras no están contempladas.
En la edad adulta, surgen nuevas necesidades relacionadas con la autonomía personal, el acceso al empleo y la falta de centros especializados que puedan atender o acoger a estos pacientes cuando no pueden vivir de forma independiente. El síndrome de Ondine genera una importante sobrecarga asociada a la necesidad de cuidados continuos y permanentes, con un fuerte impacto sanitario, social y emocional tanto en los pacientes como en sus familias.