Pablo Malo Segura / Fátima del Reino Iniesta
El sistema inmunológico es el órgano encargado de nuestro cuerpo encargado de defendernos frente a las amenazas externas (virus, bacterias) e internas (cáncer) que existen. Para ayudarlo en este cometido las vacunas desempeñan una labor determinante. «Son una forma de entrenar a nuestro sistema inmunitario para hacerlo más eficiente. La principal característica del sistema inmunitario, sobre la que se asientan las vacunas, es su capacidad de memoria», explica el Dr. José Gómez Rial, jefe del Servicio de Inmunología del Hospital Universitario de Santiago de Compostela. La primera vez que nuestro sistema inmunitario se enfrenta a algo nuevo tarda una media de 15 días en responder. «En cambio, cuando ya ha sido entrenado y tiene memoria frente a esa amenaza, tarda una media de 5 días», señala.
Evolución del ARN mensajero y nanomedicina
La relación entre las nanopartículas y el ARN es directa. Sin la nanopartícula el ARN no funcionaría. «El ARN es una molécula muy sensible a la degradación, de modo que si la inyectásemos sola se degradaría en pocos minutos. Además es muy polar, grande y no puede atravesar barreras biológicas que son lipídicas. Por tanto, se necesita la nanopartícula para que el ARN pueda llegar al interior de la célula y allí dar lugar a la producción de la proteína, en este caso de la antígena», expone María José Alonso dirige el Laboratorio de Nanomedicina y Liberación de Fármacos de la Universidad de Santiago de Compostela. Su equipo ha sido protagonista de numerosos descubrimientos en el campo de la tecnología nanofarmacéutica y la nanomedicina.
María José Alonso: «Se necesita la nanopartícula para que el ARN pueda llegar al interior de la célula»
Según explica, el descubrimiento de cómo el ARN mensajero codifica la fabricación de proteínas tuvo lugar en los años 60 y desde ese momento se pensó en su uso como fármaco. En esa misma década se desarrollaron los liposomas, que son los antecesores de las nanopartículas lipídicas que se han utilizado para la formulación de las vacunas actuales. En los años 70 aparecieron las primeras formulaciones de ARN en liposomas. Dos décadas más tarde, en los años 90, se probó una vacuna experimental contra la influenza. Ya en el año 2014 comenzaron los ensayos clínicos con nanopartículas lipídicas y ARN mensajero en inmunoterapia contra el cáncer.
En 2017 llegaron los primeros ensayos clínicos con una vacuna para la influenza basada en esta tecnología. Avanzaron despacio, pero la llegada del Covid cambió todo. Hubo inversión masiva y avances en muy poco tiempo. En 2018 ya existía un fármaco aprobado con RNA interferente, el patisirán. Esto mostraba que la tecnología ya era madura. Cuando llegó la crisis sanitaria provocada por el Covid-19, ya estaba todo listo para diseñar una vacuna en tiempo récord.
«La vía regulatoria fue rápida porque había una pandemia y ya había mucho conocimiento clínico sobre el ARN mensajero y las nanopartículas. Conocíamos que los componentes eran inocuos. También hay que tener presente que la cantidad de ARN que se necesita para producir una vacuna es bajísima, por lo que difícilmente podría dar lugar a una reacción tóxica», señala María José Alonso.
Las vacunas de ARN mensajero desarrolladas por Pfizer y Moderna contra el Covid-19 durante la pandemia se administraron a millones de personas y tuvieron un papel muy relevante. Un estudio realizado por la Organización Mundial de la Salud en 34 países europeos durante el año en 2024, estimó que todas las vacunas contra el Covid-19 habían salvado más de un millón y medio de vidas, de las que el 90% eran personas mayores de 60 años. El trabajo, publicado en The Lancet, evidenció que estas vacunas redujeron la mortalidad hasta un 59% en la región europea desde diciembre de 2020 a marzo de 2023. Katalin Karikó y Drew Weissman fueron distinguidos en 2023 con el Premio Nobel de Medicina por sus descubrimientos sobre modificaciones de bases de nucleósidos que permitieron el desarrollo de vacunas eficaces de ARN mensajero contra el Covid-19.
La rapidez, la flexibilidad y la capacidad de personalización son algunas de las grandes ventajas que ofrecen las vacunas de ARN mensajero
Tan solo dos años después, Estados Unidos anunció en agosto del año pasado la cancelación de 22 contratos para desarrollar vacunas de ARNm valorados en 430 millones. «Lo que ha pasado es muy grave, han llevado la ciencia a un plano político», señala Gómez Rial. «Hay un dicho que dice que las vacunas mueren de su propio éxito. Cuando ves que se está muriendo gente a tu alrededor, todo el mundo se quiere vacunar, pero cuando ya te has vacunado y no se muere nadie, ya piensas que no es necesario. Yo creo que en ese sentido no es que las vacunas mueran de éxito, es que directamente las estamos asesinando. Dejar de invertir en la herramienta que nos permitió salir de la pandemia y salvó tantas vidas puede ser un desastre que se estudie en los libros de historia del futuro», advierte.
¿Cómo funcionan las vacunas de ARNm?
El inmunólogo Gómez Rial explica cómo funcionan las vacunas de ARN mensajero y las ventajas que presentan frente a las convencionales. «La tecnología de ARN mensajero son las instrucciones para que sean las propias células del cuerpo las que produzcan la proteína. Con ella conseguimos producir exactamente la misma proteína que va a producir luego el virus cuando nos infecte. El ARNm es una tecnología diferencial con respecto a las vacunas clásicas, con una gran flexibilidad y capacidad de adaptación», afirma el inmunólogo.
Además, resalta que la forma de presentación de la proteína a través de la tecnología de ARNm es dual. «El resto de las plataformas lo hacen por una vía o por la otra, pero nunca simultáneamente por las dos. Con el ARNm se produce una respuesta mucho mayor que el resto de plataformas clásicas de vacunas», precisa. Gómez Rial indica que ya hay ensayos clínicos con esta tecnología frente a enfermedades infecciosas para las que no hay vacunas como el VIH, epstein-barr, ébola, zika o citomegalovirus y en el campo de la oncología.
«De las vacunas de ARN mensajero todavía no hemos visto ni el 10% de su potencial. A raíz de la pandemia de Covid-19 los ensayos clínicos en oncología se adelantaron y en las fases iniciales empezamos a ver que los resultados con esta plataforma son muy prometedores, por ejemplo en melanoma o cáncer de páncreas», destaca el inmunólogo. Los avances en modificar el sistema inmunológico de un paciente del cáncer para que pueda atacar a su propio tumor han sido muy destacados gracias a la inmunoterapia.
Gómez Rial: «El ARNm es una tecnología diferencial con respecto a las vacunas clásicas, con una gran flexibilidad y capacidad de adaptación»
Potencial del ARNm en oncología
El Dr. Alfredo Martinez, jefe de grupo en el área de oncología del Centro de Investigaciones Biomédicas de La Rioja (Cibir), trabaja como investigador principal de un proyecto que está desarrollando una vacuna de ARN mensajero. Esta investigación española ha logrado reducir el número y tamaño de las metástasis pulmonares en un modelo murino de melanoma. «La tecnología de vacunas de ARN es muy fácil de construir, relativamente barata, rápida y tiene una gran capacidad de personalizarse, es decir, de aplicarse a las necesidades de pacientes concretos. Esto nos va a llevar a un cambio total en la forma de tratar a los pacientes con cáncer», resalta.
Una de las líneas de investigación de su grupo es buscar alternativas para frenar la angiogénesis tumoral. «Hemos hecho la vacuna de ARNm frente a una molécula con la que llevamos trabajando más de 30 años que se llama adrenomedulina, una molécula que tiene una gran capacidad de producir angiogénesis. Los resultados han sido muy buenos y se han publicado en una revista internacional de acceso abierto», afirma. Los investigadores han trabajado en un modelo de ratones de melanoma metastásico, en los que el tumor está avanzado y produce una serie de metástasis en el pulmón del animal. Los animales fueron inmunizados o bien con la vacuna que habían hecho dirigida a la adrenomedulina, o bien con las partículas lipídicas vacías como control.
«Por una parte vimos que había producción de anticuerpos frente a ese péptido que nosotros queríamos usar como una diana, lo que muestra que la vacuna ha funcionado. También observamos que se había activado el sistema inmune, los linfocitos CD8, CD4, que forman parte de la respuesta inmune. Y lo que más nos interesó fue comprobar dentro de los tumores que la cantidad de vasos sanguíneos era más pequeña que en los tumores de los animales control. Vimos que realmente sí que podíamos reducir la angiogénesis, que es lo que estábamos buscando. Además, también se redujo el número de las metástasis y su tamaño. Es decir, que reduciendo esa angiogénesis también éramos capaces de reducir la carga tumoral», expone.
Alfredo Martínez: «La tecnología de ARNm tiene una gran capacidad de personalizarse y va a revolucionar el tratamiento del cáncer en los próximos años»
Uno de los problemas del cáncer es que las células tumorales pueden hacerse inmunes al tratamiento tras haber recibido quimioterapia o incluso con inmunoterapia. El siguiente paso en su investigación es dirigirse en la misma vacuna a varias dianas terapéuticas de forma simultánea. Esto hace que sea mucho más difícil que se escapen las células tumorales y permite escoger las dianas terapéuticas dependiendo de las mutaciones o cambios del tumor.
El Dr. Martínez destaca que «esta personalización va a revolucionar el tratamiento del cáncer en los próximos años». En concreto, resalta la vacuna de Moderna contra el melanoma, que en una sola inyección incluye 34 dianas distintas y además perfectamente personalizadas. «Esta vacuna ya ha sido probada en un ensayo clínico de fase 2 y es capaz de aumentar un 50% la supervivencia de los pacientes. Este dato es espectacular y un aumento que no habíamos visto en muchos años», resalta. Hace unos días Moderna y MSD anunciaron que habían obtenido resultados positivos en la fase III de su vacuna personalizada de ARNm contra el melanoma, que prevén presentar en un futuro congreso médico.