Redacción
Un grupo de investigadores de la Universidad de Toronto (Canadá) ha desarrollado un enfoque terapéutico basado en ARN de transferencia (ARNt) que podría permitir tratar diferentes enfermedades genéticas causadas por un mismo tipo de mutación. El trabajo, publicado en Science, plantea una nueva estrategia para abordar enfermedades que actualmente requieren tratamientos específicos para cada mutación.
El equipo, dirigido por Bowen Li, profesor asociado de la Facultad de Farmacia Leslie Dan de la Universidad de Toronto, diseñó genéticamente el ARNt para ayudar a las células a superar las señales de parada prematuras provocadas por las denominadas mutaciones sin sentido. Estas alteraciones introducen una señal de parada prematura en las instrucciones genéticas para la producción de proteínas, lo que puede provocar que sean truncadas o que no lleguen a producirse.
Aunque las mutaciones sin sentido representan alrededor del 11% de los trastornos genéticos hereditarios, están implicadas en miles de enfermedades, entre ellas determinados subtipos de fibrosis quística y algunas patologías musculares y neurológicas.
Bowen Li ha señalado que el objetivo es «desarrollar un enfoque terapéutico común que pueda abordar el mismo tipo de mutación en muchos genes y enfermedades diferentes»
Según Li, «existen tantos tipos de mutaciones causantes de enfermedades, muchas de las cuales afectan solo a un pequeño número de personas, que desarrollar una terapia génica independiente para cada mutación individual es extremadamente difícil«, ha incidido Li.
Por ello, ha explicado que su objetivo con estas terapias basadas en ARNt es «desarrollar un enfoque terapéutico común que pueda abordar el mismo tipo de mutación en muchos genes y enfermedades diferentes, incluidas afecciones raras que actualmente tienen pocas o ninguna opción de tratamiento eficaz».
El ARNt restaura la proteína CFTR en modelos de fibrosis quística
El estudio demuestra que el ARNt modificado puede suprimir mutaciones sin sentido y restaurar la producción de proteínas completas en diferentes modelos de fibrosis quística, tanto de laboratorio como preclínicos. En células de vías respiratorias humanas con dos mutaciones sin sentido frecuentes, la proteína CFTR reapareció, funcionó correctamente y permaneció presente durante más de 40 días.
En los últimos años, el tratamiento de la fibrosis quística se ha transformado gracias a los moduladores de CFTR, como Trikafta. Sin embargo, estos fármacos no son eficaces en aproximadamente uno de cada diez pacientes cuya enfermedad se origina por una mutación sin sentido. Los moduladores reparan y activan la proteína CFTR deformada que controla el transporte de sal y agua, pero no pueden actuar cuando la proteína no llega a producirse.
Los investigadores también estudiaron muestras de un paciente con fibrosis quística cuyo genotipo CFTR presentaba cuatro mutaciones, dos de ellas sin sentido, y que era resistente a los medicamentos existentes. Las muestras se cultivaron en organoides.
Aunque ni el ARNt modificado ni Trikafta tuvieron un efecto significativo por separado, la combinación de ambos produjo una respuesta positiva: el ARNt permitió recuperar la producción de la proteína CFTR y Trikafta pudo actuar sobre ella.
Los investigadores consideran que el trabajo supone un «importante avance» en el desarrollo de terapias basadas en ARNt y pretenden extender la estrategia a otras enfermedades y órganos. Cada tejido requerirá sistemas de administración específicos. En el caso de los pulmones, el equipo ha demostrado que las partículas utilizadas pueden mantenerse estables al convertirse en una fina niebla, un primer paso hacia la posibilidad de administrar el tratamiento mediante inhalación.