Aunque el cáncer de mama triple negativo suele responder bien a los primeros asaltos de la quimioterapia, las células malignas tienen una capacidad desesperante para adaptarse, sobrevivir y volver al campo de batalla, esta vez con mayor resistencia al tratamiento a los fármacos. Por … eso es una de las variantes más agresivas y con peor pronóstico. Para combatir esto, un equipo de la Universidad Médica de Carolina del Sur (MUSC) ha descubierto uno de los mecanismos que se esconden tras esta resistencia y, lo que es más importante, la forma de revertirlo.
En un nuevo estudio publicado en la revista ‘Cell Reports Medicine‘, los investigadores han revelado el papel inesperado de una proteína llamada lisil oxidasa (LOX) en el interior de estas células tumorales. Al bloquearla, lograron interrumpir varios de los procesos vitales de los que depende el cáncer para subsistir, creando una vulnerabilidad que posteriormente explotaron con un segundo fármaco.
El resultado (aún en modelos preclínicos) ha sido contundente: la combinación de ambos tratamientos frenó de manera significativa el crecimiento del tumor y lo hizo sin necesidad de recurrir a la quimioterapia, un detalle crucial dados los efectos secundarios asociados a este tratamiento estándar en la práctica clínica.
El doctor Ozgur Sahin, codirector del Programa de Investigación en Inmunología y Biología del Cáncer del centro Hollings, lo llama enfoque de ‘doble golpe’. «Primero, bloqueamos la proteína LOX, lo que debilita a las células cancerosas. A medida que intentan adaptarse y se vuelven dependientes de una vía de supervivencia de respaldo, asestamos el segundo golpe bloqueando también ese camino».
Un enemigo en el interior
El cáncer de mama triple negativo recibe su nombre porque sus células carecen de tres dianas terapéuticas comunes que sí están presentes en otros tipos de tumores mamarios, lo que deja a las pacientes con un arsenal de opciones mucho más reducido. Tradicionalmente, la ciencia había puesto la lupa en el comportamiento de la proteína LOX fuera de la célula, donde se encarga de endurecer el tejido que rodea al tumor para facilitar la metástasis y dificultar la llegada de los medicamentos.
El cáncer de mama triple negativo recibe su nombre porque sus células carecen de tres dianas que están presentes en otros tumores de pecho
Sin embargo, al mirar en el interior de la célula, el equipo de Sahin encontró una sorpresa mayúscula. Por primera vez, demostraron que LOX también ayuda al tumor desde dentro: sostiene la producción de energía, mantiene sanas las mitocondrias —las auténticas centrales eléctricas del organismo— y protege a la célula frente al estrés.
Al inhibir la acción de esta proteína, el cáncer perdía su ventaja competitiva. «LOX ayuda a las células cancerosas a mantener en funcionamiento múltiples sistemas de supervivencia. Al inhibirla, estamos bloqueando múltiples brazos, alterando su producción de energía y haciéndolas mucho más vulnerables al tratamiento», explica Burge Ulukan, investigadora posdoctoral y coautora del estudio.
El colapso por ferroptosis
Una vez que las defensas principales caen, la célula maligna queda expuesta. La intención de los científicos era aprovechar esta debilidad para desencadenar la ferroptosis, un tipo de muerte celular que se produce por un daño tóxico en el interior de la célula. Sin embargo, el tumor triple negativo, en su afán por sobrevivir, se aferra a un sistema de defensa secundario, controlado por otra proteína conocida como DHODH.
Esa dependencia se convirtió en su condena. Bloqueando LOX le daban al tumor un primer impacto, y neutralizando DHODH le asestaban el golpe de gracia. Para lograrlo, los investigadores recurrieron a la leflunomida, un medicamento que ya cuenta con la aprobación de la FDA (para su uso contra la artritis reumatoide) y que bloquea precisamente esa vía de escape, forzando a las células a sucumbir a la ferroptosis.
La combinación de ambos compuestos bloqueó el crecimiento tumoral en varios modelos derivados de pacientes que ya habían desarrollado resistencia a la quimioterapia, y lo hizo sin provocar pérdida de peso ni signos de toxicidad hepática o renal en el laboratorio, superando incluso a la combinación del inhibidor de LOX con la quimioterapia estándar.
Hacia un futuro más certero
El hallazgo, aunque todavía en fase preclínica, supone un cambio de paradigma. Utilizar un fármaco ya aprobado por las agencias reguladoras podría acortar drásticamente los tiempos para su ensayo en humanos. «Lo bueno es que cuando el medicamento está aprobado por la FDA, ya conoces su perfil de efectos secundarios», subraya Sahin, lo que hace «más rápido y potencialmente más seguro» adaptarlo a una nueva enfermedad.
Utilizar un fármaco ya aprobado por las agencias reguladoras podría acortar drásticamente los tiempos para su ensayo en humanos
Además, los investigadores han comprobado que este mismo comportamiento parece estar presente en los pacientes reales. Al analizar muestras de tumores humanos, observaron que los niveles más altos de LOX y DHODH estaban relacionados con una peor tasa de supervivencia, lo que sugiere que estas proteínas podrían servir en el futuro como biomarcadores para identificar qué enfermos se beneficiarían más de esta estrategia combinada.
«Ese descubrimiento reveló una debilidad que podíamos explotar: primero debilitamos a las células cancerosas y luego apuntamos al sistema de respaldo del que dependen para sobrevivir», concluye Ozge Saatci, también coautora del hallazgo.