Sin embargo, este tipo de terapias se enfrenta a una barrera importante: tras la administración sistémica, solo una pequeña fracción de los virus terapéuticos consigue llegar al tumor. Cuando los virus se administran por vía intravenosa, muchos de ellos son neutralizados por el sistema inmunitario o eliminados antes de alcanzar su destino. Al fin y al cabo, son agentes externos, y el sistema inmunitario está diseñado para reconocerlos y eliminarlos.
Una posible solución es protegerlos durante el viaje, escondiéndolos o “disfrazándolos”. Por ello, desde hace años se investiga el uso de células madre mesenquimales como vehículos capaces de transportar estos virus hasta los tumores de forma más eficiente.
Esta es la aproximación que inició hace más de una década el equipo del Dr. Rafael Moreno, del grupo de Inmunoterapia del cáncer del IDIBELL y el ICO, y que ahora ha dado un paso más con el estudio publicado recientemente en Molecular Therapy Oncology. Con CONAN (Controlled-replication ONcolytic AdeNovirus), el Dr. Moreno y su equipo han desarrollado una nueva tecnología que modifica tanto la célula transportadora como el virus oncolítico y que logra, no solo mejorar el transporte silencioso y efectivo de los virus oncolíticos hasta el tumor, sino también controlar a voluntad la activación viral para maximizar su eficacia.
El desarrollo de dicha tecnología ha sido posible gracias a la participación del Grupo Español Investigación Cancer Ovario (GEICO) y al apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), los Premios XarSMART-VSTO del 2025, el Instituto de Salud Carlos III, y la Generalitat de Catalunya a través del fondo de patentes Gínjol – CERCA 2023.
Un Caballo de Troya mejorado
CELYVIR, la primera aproximación en la que participó el equipo del Dr. Moreno desarrollada durante más de dos décadas, fue la primera piedra. Funcionaba como un “Caballo de Troya”: las células mesenquimales actuaban como vehículos, llevando los virus oncolíticos en su interior hasta el tumor, donde estos se liberaban y atacaban las células cancerosas. El sistema era eficaz, y llegó a evaluarse en un ensayo de uso compasivo -es decir, a su administración excepcional en pacientes sin alternativas terapéuticas disponibles-, además de en ensayos clínicos en pacientes.
Sin embargo, este Caballo de Troya tenía una limitación importante. Los virus podían activarse demasiado pronto, replicándose dentro de la propia célula transportadora, y destruyéndola antes de que hubiera tenido tiempo suficiente para llegar al tumor. Como consecuencia, buena parte de la carga viral se perdía por el camino y solo una pequeña cantidad alcanzaba su destino.
La solución ha llegado de la mano de CONAN, una nueva tecnología que permite controlar temporalmente la activación de los virus oncolíticos. El sistema mantiene frenada la replicación viral mientras las células mesenquimales viajan hacia el tumor, y permite reactivarla posteriormente mediante la administración de un antibiótico de uso habitual, doxiciclina. “CONAN es un Caballo de Troya mejorado. Permite que más caballos lleguen en mejores condiciones al tumor y, además, indica a los virus cuál es el mejor momento para salir”, explica el Dr. Rafael Moreno.
Un interruptor para retrasar la replicación viral
Dicho de otra forma, CONAN incorpora una capa adicional de control gracias a un sistema de regulación genética que permite controlar, a voluntad, cuándo empieza a replicarse el virus. Para ello, tienen que modificarse tanto los vehículos como su carga: las células mesenquimales se modifican para expresar una proteína represora (TetR) y los virus oncolíticos se diseñan para incorporar unas secuencias específicas en su genoma (TetO).
Así, mientras el virus se encuentra dentro de la célula transportadora, TetR actúa como un freno molecular, enganchándose en TetO, e impidiendo la replicación viral. Una vez alcanzado el tumor, la administración de doxiciclina desengancha TetR de TetO, liberando el freno y permitiendo que el virus vuelva a replicarse. “Esencialmente, se trata de un sistema on-off que podemos controlar con la administración del antibiótico: al administrar doxiciclina, el sistema se desbloquea pasando del “off” al “on” para permitir la replicación viral.
Además, una vez que permitimos que el virus se replique y se libere de la célula transportadora dentro del tumor, estos virus ya no tienen sistema de frenado por lo que podrán infectar y multiplicarse dentro de la célula tumoral libremente consiguiendo el efecto antitumoral deseado”, apunta el Dr. Moreno.
Los resultados muestran que CONAN permite retrasar de forma efectiva la replicación viral dentro de las células transportadoras, sin comprometer la capacidad del virus para replicarse posteriormente en las células tumorales. Gracias a ello, en modelos preclínicos de adenocarcinoma de pulmón, CONAN aumentó la acumulación viral dentro del tumor y mejoró la actividad antitumoral en comparación con estrategias no reguladas.
Según los datos del equipo, al octavo día de tratamiento se detectó hasta 13 veces más producción viral en el tumor, lo que se asoció con una mejora de la eficacia antitumoral del 64%. En un segundo ensayo independiente, esta mejora fue del 54%.
Una plataforma flexible para distintas viroterapias
Más allá del modelo concreto probado en este estudio, los investigadores destacan que una de las principales ventajas de CONAN es su plasticidad. La tecnología se ha desarrollado utilizando células mesenquimales derivadas de sangre menstrual y un adenovirus específico (ICOVIR15), “pero su diseño modular permitiría adaptar el sistema a otros virus oncolíticos y a diferentes tipos de células transportadoras”, insiste Moreno. Esta flexibilidad abre la puerta a una viroterapia más adaptable a distintos tumores, rutas de administración o necesidades clínicas.
En este sentido, CONAN se plantea como el último giro tecnológico que podría incorporarse a CELYVIR. La experiencia acumulada con esta estrategia, tanto en fabricación como en seguridad y evaluación clínica, podría servir como trampolín para impulsar el desarrollo de esta nueva generación de viroterapias controlables. “CONAN debería entenderse como un CELYVIR mejorado”, resume el Dr. Moreno. “Aprovecha todo lo aprendido con esta estrategia y añade una capa de control que puede hacerla más precisa, más eficaz y mucho más adaptable”.
Sin embargo, en este punto hay que indicar que CONAN todavía se encuentra en fase preclínica y, al incorporar modificaciones genéticas tanto en las células transportadoras como en el virus, va a requerir nuevas evaluaciones regulatorias antes de poder probarse en pacientes. “Es una estrategia compleja con la que, con toda probabilidad, mejoraríamos los resultados de CELYVIR, pero todavía queda trabajo por hacer antes de llegar a la clínica”, concluye el investigador.