El envejecimiento está acompañado por un aumento de la inflamación que puede terminar afectando al funcionamiento de distintos órganos y tejidos. Ahora, una investigación ha identificado uno de los mecanismos por los que este proceso inflamatorio altera la producción de células sanguíneas en la médula ósea.
Imagen de microscopía de superresolución de un linfocito T. / Enrique Gabandé, CBM.
El estudio, liderado por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y publicado en Nature Aging, revela que un subtipo de linfocitos T se acumula en la médula ósea de los animales viejos y libera una señal inflamatoria que favorece la producción de neutrófilos.
Estas células son esenciales para defender al organismo frente a las infecciones, pero también participan en procesos inflamatorios. El resultado es un desequilibrio en la producción de células sanguíneas asociado al envejecimiento.
Los investigadores han comprobado además que es posible intervenir sobre este mecanismo. En ratones viejos, un fármaco que bloquea una de las vías implicadas, y que ya está aprobado para el tratamiento de pacientes con VIH, redujo el desequilibrio inmunitario y mejoró varios parámetros relacionados con el envejecimiento.
Los resultados todavía no permiten saber si este mecanismo puede tratarse de la misma manera en personas, ya que los experimentos se han realizado en modelos animales.
Cómo la inflamación cambia la producción de sangre con la edad
La médula ósea es el tejido donde se producen las células de la sangre mediante un proceso denominado hematopoyesis. Con el paso del tiempo, este proceso cambia: aumenta la producción de células de la línea mieloide, como neutrófilos y monocitos, mientras disminuye la de linfocitos.
Este fenómeno se conoce como sesgo mieloide y también se observa en humanos. Se ha relacionado con un peor pronóstico en distintas enfermedades asociadas al envejecimiento. Hasta ahora se sabía que el entorno de la médula ósea cambia con la edad, pero el papel que desempeñan los linfocitos T en este proceso era menos conocido.
El nuevo estudio apunta a que algunas de estas células pueden convertirse en una fuente de señales inflamatorias capaces de modificar el comportamiento de las células encargadas de producir sangre.
“Observamos que, a diferencia de lo que ocurre en sangre, bazo o ganglios linfáticos, en la médula ósea de ratones viejos se acumulan de forma muy significativa las células T CD4+ citotóxicas. Estas células, que apenas están presentes en animales jóvenes, llegan a representar más de un 25 % de los linfocitos T CD4+ de la médula ósea en animales viejos”, explica María Mittelbrunn, investigadora del CSIC en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa y directora del grupo que ha liderado el estudio.
La acumulación de estas células es importante porque los investigadores comprobaron que no se trata simplemente de un cambio asociado a la edad, sino que estas células contribuyen directamente al desequilibrio de la producción sanguínea.
Cuando transfirieron linfocitos T procedentes de ratones viejos a animales jóvenes, aumentó la producción de progenitores mieloides y de neutrófilos.
Las células envejecidas activan una señal inflamatoria
El equipo investigó entonces qué ocurría dentro de estas células T y cómo conseguían modificar el comportamiento de la médula ósea. La respuesta está relacionada con las mitocondrias, las estructuras celulares encargadas de producir energía. Con el envejecimiento, las células T acumulan alteraciones en estas estructuras.
“El estudio ha identificado también el mecanismo responsable. Las células T envejecidas acumulan alteraciones en sus mitocondrias, las estructuras encargadas de producir energía. Esto activa un sistema de alarma celular que induce la producción de CCL5, una molécula implicada en la comunicación celular y la inflamación”, señala Enrique Gabandé-Rodríguez, investigador del CSIC en el CBM y primer autor del trabajo.
La CCL5 actúa como una señal de comunicación entre células. El problema es que las células de la médula ósea también cambian con la edad y se vuelven más sensibles a esta señal inflamatoria.
“Lo más interesante es que las células madre hematopoyéticas y los progenitores mieloides expresan más CCR5, el receptor de CCL5, a medida que envejecen, de modo que el sistema se vuelve cada vez más sensible a esta señal inflamatoria con la edad”, señala Gonzalo Soto-Heredero, coautor del estudio.
De esta forma, el envejecimiento pone en marcha un circuito que afecta a la producción de sangre: las células T envejecidas generan más CCL5 y las células de la médula ósea envejecida responden con mayor intensidad a esta señal a través de CCR5.
El resultado es una mayor producción de células mieloides y, en particular, de neutrófilos. Los experimentos realizados por los investigadores confirmaron además que, cuando se bloquea esta vía de comunicación, el efecto puede revertirse.
Bloquear una vía inflamatoria recupera el equilibrio en ratones
Para comprobar si este mecanismo podía modificarse, los investigadores recurrieron a maraviroc, un fármaco que bloquea CCR5 y que está aprobado para el tratamiento del VIH.
El objetivo era comprobar si impedir que la señal inflamatoria CCL5 actuase sobre las células de la médula ósea podía corregir el desequilibrio asociado al envejecimiento.
Tras un mes de tratamiento, los ratones viejos mostraron una reducción de los progenitores mieloides y de los neutrófilos, recuperando un equilibrio más próximo al observado en animales jóvenes.
El efecto no se limitó a la producción de células sanguíneas. Los investigadores observaron también una disminución de la inflamación en órganos como el pulmón y el hígado y mejoras en distintos parámetros relacionados con el envejecimiento, entre ellos la fuerza muscular, la coordinación y algunos indicadores metabólicos.
En los ratones jóvenes, en cambio, el tratamiento no produjo efectos significativos. Estos resultados sugieren que el bloqueo de CCR5 puede actuar sobre algunas de las alteraciones inflamatorias asociadas al envejecimiento. Sin embargo, el hallazgo todavía está lejos de demostrar que maraviroc pueda utilizarse para tratar los efectos del envejecimiento en humanos.
La inflamación como conexión entre el sistema inmunitario y el envejecimiento
El estudio aporta una pieza más para comprender cómo cambia el sistema inmunitario con la edad. El envejecimiento no implica únicamente una pérdida progresiva de determinadas funciones inmunitarias. También puede provocar una activación inflamatoria persistente que modifica el funcionamiento de otros tejidos.
En este caso, los investigadores han identificado una conexión entre varios procesos: las células T envejecen y acumulan alteraciones en sus mitocondrias; estas alteraciones desencadenan la producción de CCL5; y la médula ósea envejecida se vuelve más sensible a esta señal mediante el receptor CCR5.
El resultado es un cambio en el tipo de células sanguíneas que produce la médula. Este mecanismo podría ayudar a explicar por qué el envejecimiento está asociado a una mayor presencia de determinados procesos inflamatorios y a cambios en la respuesta del sistema inmunitario.
Además, que el bloqueo de CCR5 consiga revertir parte del proceso en ratones abre una nueva vía de investigación. La posibilidad de actuar sobre una señal inflamatoria concreta permite estudiar si algunos de los cambios asociados al envejecimiento pueden ser modificados, aunque todavía es necesario determinar si el mecanismo funciona de forma similar en humanos.
El trabajo ha contado con la colaboración de instituciones de Estados Unidos, Suiza, Italia y Alemania, además del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) y el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC). La investigación ha recibido financiación del Consejo Europeo de Investigación (ERC), el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades y la Comunidad de Madrid.