La esclerosis múltiple aparece cuando el sistema inmunitario dirige parte de su respuesta contra estructuras del propio sistema nervioso, entre ellas la mielina que recubre las fibras nerviosas. Los tratamientos actuales pueden reducir de forma importante la actividad de la enfermedad, pero muchos lo hacen modificando o suprimiendo componentes del sistema inmunitario de una manera relativamente amplia.
Un equipo de la Universidad de Zúrich, el Hospital Universitario de Zúrich y el Karolinska Institutet ha probado ahora una estrategia muy distinta: utilizar los propios glóbulos rojos del paciente como vehículo para enseñar al sistema inmunitario qué debe dejar de atacar. La primera prueba clínica, publicada en PNAS, incluyó a 10 pacientes y estuvo diseñada principalmente para estudiar seguridad, tolerabilidad y mecanismo de acción, no para demostrar que el tratamiento frene la enfermedad.
Convirtieron los glóbulos rojos en portadores de siete fragmentos de mielina
La estrategia comienza extrayendo glóbulos rojos del propio paciente. Fuera del organismo, los investigadores unen químicamente a su superficie siete péptidos, pequeños fragmentos de proteínas de la mielina que pueden ser reconocidos por las células inmunitarias implicadas en la esclerosis múltiple.
Los investigadores unieron siete fragmentos de proteínas de la mielina a los propios glóbulos rojos del paciente antes de volver a introducirlos en el organismo.
Después, esos eritrocitos modificados se vuelven a introducir por vía intravenosa. En esta fase Ib participaron personas con esclerosis múltiple remitente-recurrente y se utilizaron dosis crecientes para evaluar primero si el procedimiento podía realizarse de manera segura. Datos previos de este ensayo describían grupos tratados con entre 10.000 millones y 300.000 millones de glóbulos rojos modificados.
La clave, sin embargo, no está simplemente en transportar los péptidos por la sangre, sino en lo que el organismo hace después con esos glóbulos rojos.
Aprovechan el sistema que elimina los glóbulos rojos envejecidos
Los eritrocitos tienen una vida limitada y el organismo dispone de un mecanismo rutinario para retirarlos. Buena parte de ese trabajo ocurre en el hígado y el bazo, donde determinadas células inmunitarias capturan y degradan los glóbulos rojos que deben eliminarse.
Los experimentos de distribución realizados por los investigadores, tanto en pacientes como en animales, mostraron que los glóbulos rojos modificados acababan precisamente en esos órganos. Allí, los fragmentos de mielina que transportaban podían ser presentados al sistema inmunitario en un contexto que favorece la tolerancia en lugar de una respuesta inflamatoria.
La idea se parece, con muchas cautelas, a una “vacuna al revés”: una vacuna convencional enseña al sistema inmunitario a reaccionar frente a una amenaza; aquí se intenta enseñarle que determinados antígenos propios no deben desencadenar un ataque.
Tres meses después aparecieron más células reguladoras
Los análisis inmunológicos fueron la parte más llamativa del trabajo. Mediante secuenciación de ARN de células individuales, los científicos observaron tres meses después del tratamiento una expansión de células T CD4+ de memoria específicas frente a esos antígenos con características reguladoras, al mismo tiempo que disminuían algunas poblaciones proinflamatorias.
Tres meses después aumentaron las células inmunitarias reguladoras y disminuyeron algunas respuestas inflamatorias. La Vanguardia
También detectaron menos respuestas de células T autorreactivas y un aumento temprano de IL-10, células reguladoras Tr1 y otros tipos celulares con perfiles tolerogénicos. Es decir, diferentes mediciones apuntaban en la misma dirección: el sistema inmunitario parecía estar pasando de reaccionar contra esos fragmentos de mielina a tolerarlos.
Los parámetros clínicos y las resonancias se mantuvieron estables, y además descendieron los niveles de neurofilamento ligero, un biomarcador relacionado con daño neuroaxonal.
Todavía no sabemos si evita brotes o discapacidad
Ese último punto es precisamente donde conviene poner el límite. Diez pacientes, un ensayo abierto y sin un grupo de control no permiten saber si el tratamiento reduce los brotes, las lesiones cerebrales o la progresión de la discapacidad. Que las resonancias permanezcan estables o que baje un biomarcador resulta interesante, pero puede tener otras explicaciones en un estudio tan pequeño.
La fase Ib estaba pensada sobre todo para comprobar seguridad y demostrar que el mecanismo biológico podía funcionar en humanos. La propia Universidad de Zúrich señala que será necesario un nuevo ensayo para estudiar la eficacia clínica.
También existe un interés comercial relevante: varios autores poseen patentes relacionadas con esta estrategia y algunos son fundadores o empleados de Cellerys, la empresa creada para desarrollar la terapia.
Por ahora, por tanto, los glóbulos rojos no han demostrado que puedan detener la esclerosis múltiple. Lo novedoso es algo anterior pero importante: hay señales de que pueden utilizarse para presentar al sistema inmunitario sus propios objetivos de una forma que favorezca la tolerancia, sin apagar necesariamente todas sus defensas al mismo tiempo.