Investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) han identificado la proteína p38α como una posible diana terapéutica para mejorar la respuesta del melanoma a la inmunoterapia. Los resultados, publicados en Nature Communications, muestran que el bloqueo de esta proteína puede aumentar la sensibilidad de los tumores al tratamiento anti-PD-1 en modelos experimentales.
El trabajo, liderado por el grupo de Investigación Biomédica en Melanoma del VHIR, aborda uno de los principales retos actuales en el tratamiento del melanoma: la resistencia a la inmunoterapia. Aunque estos tratamientos han cambiado el pronóstico de muchos pacientes, una parte de los tumores no responde inicialmente o desarrolla resistencia con el tiempo.
El estudio señala a p38α como uno de los mecanismos que podrían contribuir a esta resistencia. La proteína desempeña funciones diferentes según el contexto. En las fases iniciales, contribuye a proteger las células frente al daño provocado por la radiación ultravioleta. Sin embargo, una vez que el melanoma se ha desarrollado, los investigadores han observado que favorece el crecimiento del tumor y genera un microambiente menos favorable para la respuesta inmunitaria.
El bloqueo de p38α potencia el efecto de la inmunoterapia
Para estudiar este mecanismo, el equipo analizó modelos animales de melanoma muestras humanas y cultivos celulares. Los experimentos mostraron que la eliminación de p38α en las células tumorales aumenta la actividad de diferentes componentes del sistema inmunitario, entre ellos los linfocitos T CD8+ y las células natural killer.
Este cambio también se tradujo en una mayor sensibilidad al tratamiento anti-PD-1. Según los resultados del estudio, los melanomas que carecían de p38α respondían mejor a esta inmunoterapia que aquellos en los que la proteína estaba presente.
A partir de estos datos, los investigadores evaluaron el efecto de inhibidores de p38α ya validados clínicamente. Los fármacos administrados de forma aislada no lograron reducir el tamaño de los tumores en los modelos estudiados. Sin embargo, cuando se combinaron con inmunoterapia, se observó un mayor control tumoral y, en algunos animales, una eliminación completa del tumor.
«Este estudio identifica p38α como una nueva diana potencial para abordar la resistencia a la inmunoterapia», explica el Dr. Juan Ángel Recio, jefe del grupo de Investigación Biomédica en Melanoma del VHIR. Según el investigador, la combinación de inhibidores de p38α con anti-PD-1 podría aumentar la sensibilidad de determinados tumores al tratamiento.
Los resultados son todavía preclínicos. Antes de trasladar esta estrategia a pacientes será necesario confirmar los hallazgos en muestras humanas y evaluar tanto la seguridad como la eficacia de la combinación en ensayos clínicos.
Una firma de nueve genes para predecir la respuesta
El estudio identifica además una posible herramienta para anticipar qué tumores pueden responder mejor a la inmunoterapia. Los investigadores han descrito una firma molecular compuesta por nueve genes relacionados con p38α.
El análisis de la expresión de estos genes permitió diferenciar tumores con una mayor probabilidad de responder a la inmunoterapia de aquellos con menor probabilidad de hacerlo. Esta firma también se relacionó con una mayor supervivencia.
Los autores plantean que, si estos resultados se confirman en estudios posteriores, este perfil molecular podría utilizarse en el futuro para identificar a pacientes con mayores probabilidades de beneficiarse de la inmunoterapia.
«Este hallazgo apunta a un posible uso futuro de esta firma como herramienta para identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de la inmunoterapia», señala Recio.
El trabajo se ha desarrollado con la participación de los Servicios de Dermatología y Anatomía Patológica del Hospital Universitario Vall d’Hebron, el grupo de Cáncer y Enfermedades Hematológicas Infantiles del VHIR, el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), el Centro de Esclerosis Múltiple de Cataluña (Cemcat), el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG) y el Parque de Investigación Biomédica de Barcelona (PRBB).