Pfizer reclutó más de 40.000 personas en 2020 para probar la que sería la primera vacuna basada en ARN mensajero. La pandemia acuciaba y la gran cantidad de voluntarios disponibles logró aprobar rápidamente la inoculación en lo que ya es un hito de la ciencia del siglo XXI.
Sin embargo, esos mega-ensayos en los que entran millares de personas pueden acabar siendo una reliquia del pasado. Al menos, en el campo del cáncer, apunta el oncólogo de la Clínica Universidad de Navarra Ignacio Matos.
«La medicina tradicional está basada en grandes estudios de fase III, donde se incluye un número muy alto de pacientes para un solo tipo de tumor», explica a EL ESPAÑOL.
«Ahora, vamos hacia algo diferente: estudios más pequeños, basados en biomarcadores y diseños más complejos«.
La fase III es lo que se conoce como el ‘patrón oro’ de los ensayos clínicos. Un número muy alto de pacientes —normalmente, un mínimo de 1.000 o 2.000—, con el mismo tumor, en un estadio similar de evolución y durante un periodo suficiente de tiempo.
Este tipo de estudios se están quedando cortos ante los descubrimientos sobre las bases moleculares del cáncer que se han ido haciendo en los últimos 30 años, que han demandado un enfoque completamente distinto de medir la eficacia de un tratamiento.
Al analizar los diferentes tipos de tumores, los investigadores han ido descubriendo mutaciones en las células cancerígenas que las diferencian de las sanas y entre sí.
Un cáncer en el mismo órgano, como el pulmón, puede ser totalmente distinto en su configuración molecular.
La gran sorpresa llegó al comprobar cómo cánceres distintos podían compartir las mismas mutaciones en los mismos genes.
La pregunta era obvia: ¿funcionará un medicamento dirigido contra la misma mutación en distintos tipos de tumores que la tengan en común?
«No importa tanto la histología [el tejido orgánico] como la alteración molecular que pueda presentar el paciente», explica Matos, que ha expuesto las nuevas formas de estudiar medicamentos en el XVII Seminario de Periodistas ‘Curar y cuidar en Oncología’, organizado por MSD y la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM).
En los estudios denominados ‘basket’ (canasta), hay múltiples tipos de tumor con una misma alteración, y han logrado «resultados excepcionales, que han llevado a la aprobación de las llamadas terapias agnósticas de tumor».
El primer fármaco aprobado de esta manera fue pembrolizumab, una inmunoterapia —’señaliza’ las células cancerígenas para que el sistema inmune las ataque— que actualmente tiene una veintena de indicaciones aprobadas para otros tantos tumores.
Los ensayos clínicos que se utilizaron para las primeras aprobaciones, hace ya una década, incluían pacientes con 15 tipos de tumores distintos que expresaban la proteína PD-L1 por encima de un umbral determinado.
Otro fármaco, vemurafenib, se ha estudiado con tumores de pulmón, tiroides, mama, ovario, mieloma, colorrectal y otros, todos ellos compartiendo la mutación BRAF, en solo 122 pacientes.
Acelerar los nuevos tratamientos
A pesar del menor número de personas en el ensayo, al seleccionarlas por sus características moleculares permite que, «respecto a estudios previos, las tasas de respuesta pasen del 30-40% al 70-80%. Es lo que se conoce como medicina de precisión».
Otro tipo de estudios hacen justo lo contrario que los ‘basket’: son llamados ‘umbrella’ (paraguas) y parte de una misma localización para dividir los pacientes según la alteración molecular.
De esta forma, se pueden asignar al tratamiento más eficaz y acortar el proceso de desarrollo de medicamentos.
Matos apunta una tercera forma de estudiar las nuevas terapias: los llamados estudios ‘platform’ o plataforma, donde «los brazos control pueden ir cambiando a medida que vamos obteniendo los resultados».
El dinamismo de los nuevos ensayos clínicos permite medir las respuestas de forma distinta, aunque el oncólogo hace un apunte: «La supervivencia global va a seguir siendo nuestro objetivo principal. Esto y la calidad de vida».
Sin embargo, otras variables a medir están cambiando. Antes se concedía mucha importancia al tiempo que transcurre hasta que el tumor comenzaba a crecer de nuevo.
Ahora, «con algunos tratamientos como la inmunoterapia, a veces se inflama, crece y no sabemos si es una progresión o que el sistema inmune responde contra el tumor».
También surgen nuevos objetivos, como el análisis del ADN tumoral en sangre. «Puede tener un valor predictivo en la respuesta a la terapia que tenga un impacto en la supervivencia», sin variar el número de pruebas que realizan en los pacientes.
Matos explica que las fases III «no van a cambiar, siempre serán el ‘gold standard’ para definir cuál es el mejor tratamiento».
Sin embargo, «sí que es verdad que el número de pacientes disminuirá, ya no harán falta 1.500-2.000 pacientes. Cuanto más seleccionemos molecularmente, la tasa de respuesta diferirá más con el grupo comparador».
Esto está permitiendo que «se estén probando fármacos en fase II [que requieren menos pacientes] con aprobaciones condicionales o aceleradas al probar tasas de respuesta muy llamativas».
¿Qué papel va a jugar España en este nuevo panorama? Nuestro país es líder europeo en número de ensayos clínicos. En 2024 se autorizaron 930 nuevos, de los que el 37,6% eran medicamentos contra el cáncer.
Mientras que casi todo el continente el número de ensayos ha disminuido en la última década ante el avance chino, nuestro país se ha mantenido gracias a buenas infraestructuras, buenos profesionales y una gran agilidad para abrir nuevas investigaciones.
Así, mientras que el tiempo medio requerido para iniciar un ensayo en la UE es de 277 días, en España son 206, según datos extraídos del portal de ensayos clínicos de la Agencia Europea del Medicamento (EMA).
«España está en el top 3 a nivel mundial en reclutamiento de ensayos clínicos en oncología«, apunta Matos.
«Es uno de los países donde el desarrollo del fármaco está más en boga, y eso repercute en los pacientes porque, al final, son los mismos fármacos que se aprobarán en un futuro».
El oncólogo de la Clínica Universidad de Navarra afirma que la evolución de los estudios del cáncer no acabará aquí.
«Hemos pasado a una medicina de precisión, donde las características moleculares tienen un gran peso. Ahora nos dirigimos hacia la medicina personalizada, donde vamos directamente a las características genéticas del paciente».
Ya no se trata de una única mutación, sino del haplotipo o agrupación de variaciones genéticas de cada persona. «Ya estamos empezando a usarlo, esto será la auténtica medicina personalizada».