La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la pérdida selectiva de neuronas motoras. Si bien se han identificado múltiples mecanismos fisiopatológicos, hasta la fecha no se ha logrado una comprensión integral de estos procesos heterogéneos. Al respecto, un equipo de investigación de las Universidades de Tohoku y …
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la pérdida selectiva de neuronas motoras. Si bien se han identificado múltiples mecanismos fisiopatológicos, hasta la fecha no se ha logrado una comprensión integral de estos procesos heterogéneos.
Al respecto, un equipo de investigación de las Universidades de Tohoku y de Keio (Japón) ha logrado hallar un mecanismo unificador en la ELA, centrado en la expresión de UNC13A (un gen crucial para la comunicación neuronal), que representa un objetivo común para el desarrollo de estrategias de tratamiento eficaces que podrían mejorar la vida de los pacientes con dicha patología. «La esclerosis lateral amiotrófica es conocida por su heterogeneidad genética, lo que significa que existen numerosas combinaciones posibles de genes y factores que podrían provocarla. Esto dificulta el desarrollo de un tratamiento único que funcione para todos», según Yasuaki Watanabe, profesor adjunto de la Universidad de Tohoku.
El equipo investigador buscó identificar una vía molecular común entre diferentes formas de ELA. Generaron líneas celulares neuronales en las que una de las cuatro proteínas clave de unión al ARN relacionadas con la ELA estaba deplecionada. En todos los casos, la expresión de UNC13A se redujo significativamente.
Mecanismos moleculares y ELA
Los hallazgos se centraron en dos mecanismos moleculares distintos que subyacen a esta reducción. Un mecanismo implica la inclusión de un exón críptico en el transcrito UNC13A , lo que provoca la desestabilización del ARNm. El segundo fue un hallazgo completamente nuevo, que demuestra que la pérdida de FUS, MATR3 o hnRNPA1 provoca la sobreexpresión del represor transcripcional REST. Como su nombre indica, REST suprime la transcripción del gen UNC13A, impidiéndole realizar sus funciones habitualmente útiles. Los autores sospechan de que esta supresión podría ser la causa de los síntomas de la enfermedad.
Para aclarar si estos resultados reflejaban lo que realmente ocurría en pacientes con ELA, los investigadores analizaron neuronas motoras derivadas de células iPS de pacientes con ELA y de tejidos de la médula espinal de casos de autopsia de ELA. Cabe destacar que los investigadores confirmaron niveles elevados de REST, lo que refuerza la relevancia clínica de sus hallazgos.
Esta convergencia, recientemente descubierta, de distintas mutaciones causantes de la esclerosis lateral amitrófica en un único efecto secundario, a deficiencia de UNC13A, ofrece una perspectiva crucial sobre la complejidad de la enfermedad. Los resultados destacan a UNC13A como un factor clave en la patogénesis de la ELA y sugieren que preservar su expresión o modular la actividad de REST podría representar estrategias terapéuticas prometedoras.
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