BarcelonaLa vejiga es uno de los órganos que más mutaciones acumulan por su función –almacena la orina y es conductora de toxinas y químicos– y por su biología, ya que las células que lo recubren se renuevan muy rápidamente. El cáncer que afecta a este tipo de globos musculado y membranoso del cuerpo humano es uno de los más frecuentes en todo el mundo, y se sabe que afecta más a los hombres que a las mujeres ya los fumadores que a los no fumadores. De hecho, ellos tienen cuatro veces más probabilidades que ellas de tener ese tumor. La causa es un misterio, en parte porque los estudios realizados hasta ahora se basan mayoritariamente en órganos con un tumor ya desarrollado.
Ahora un estudio publicado en la revistaNatureliderado por la investigadora Núria López-Bigas, del Instituto de Investigación Biomédica (IRB), y en colaboración con la Universidad de Washington, ha realizado un cambio de enfoque: se pasa de contar mutaciones a identificar cuáles prosperan, y ha constatado en tejidos sanos –por tanto, en personas sin enfermedad– cómo evolucionan las células hasta convertir. «Estudiar el tejido sano es fundamental para entender las primeras fases de la enfermedad y, con ello, mejorar la predicción del riesgo, prevención y diagnóstico precoz», explica López-Bigas.
La principal conclusión de este estudio de ciencia básica –que genera conocimiento sin una aplicación directa en los pacientes– es que ser hombre y fumar tienen una influencia directa en el comportamiento de las mutaciones en la vejiga hasta el punto de favorecer la aparición del cáncer. «A lo largo de la vida, los tejidos sanos acumulan muchas mutaciones, pero lo relevante no es sólo cuántas hay, sino cuáles consiguen expandirse y formar clones, es decir copias de una misma célula que comparten las mismas mutaciones», explica Núria López-Bigas, investigadora Icrea y el líder.
La acumulación de mutaciones es normal para todas las células humanas, pero algunas de ellas dan una ventaja selectiva al cáncer y están presentes en tejido absolutamente sano. Esta investigación se centra en encontrar las mutaciones somáticas detectables, es decir, los cambios en el material genético (ADN) en todas las células del cuerpo excepto óvulos y espermatozoides, que experimentan los tejidos sanos. «Con unas técnicas que hemos desarrollado y mejorado [la secuenciación ultrafina llamada duplex DNA sequencing] ahora somos capaces de detectarlas en tejidos que todavía no la han desarrollado. Con esta información, podemos empezar a calcular cuáles pueden dar lugar a expansiones clonales, es decir que una célula se duplique y se repita», resume al ARA la experta. 45 donantes fallecidos que nunca habían sufrido cáncer de vejiga. Gracias a la nueva aproximación, pudieron detectar y cuantificar 64.000 mutaciones que son invisibles para las actuales técnicas de secuenciación. Esta técnica es como pasar de utilizar un telescopio doméstico a utilizar el telescopio espacial James Webb: de repente, múltiples mutaciones se vuelven visibles en el tejido sano de la vejiga mucho antes de que haya un tumor», compara Risques, coautora senior del estudio.
Hallazgo inédito
Los investigadores observaron claras diferencias en la arquitectura clonal del tejido de la vejiga entre hombres y mujeres: en ellos, ciertas mutaciones en genes relacionados con el cáncer mostraron una ventaja evolutiva, lo que significa que los clones que las llevaban tendían a expandirse incluso en tejido sano. El equipo también observó que los donantes mayores de 55 años que habían fumado presentaban una alta frecuencia de mutaciones en el promotor del gen TERT, un elemento del ADN que permite a las células evitar el envejecimiento y seguir dividiéndose. En este sentido, el estudio aporta pruebas de que el tabaco no sólo actúa como un mutágeno (provoca nuevas mutaciones) sino también como un promotor clonal, es decir, que facilita la expansión de células con mutaciones ya existentes.
Ambos hallazgos (sesgo de sexo y tabaquismo) son inéditos: es la primera vez que estos efectos se observan directamente en tejido sano de la vejiga y no en tumores, lo que aporta nuevos conocimientos sobre las etapas más tempranas del desarrollo del cáncer. De hecho, podría contribuir a explicar por qué los hombres y personas fumadoras son más propensos a desarrollar cáncer de vejiga, y abrir la puerta a futuras aplicaciones, como medir los clones en expansión en la vejiga, para desarrollar herramientas de predicción de riesgo y detección precoz mediante un sencillo análisis de orina.
López-Bigas recuerda que este hallazgo no tiene una implicación inmediata para la gente, pero sí a la larga. «Todos sabemos que fumar no es bueno. Lo que no sabemos en muchos casos es qué hace exactamente el tabaco dentro de nuestros tejidos y cómo modifica el riesgo de tener cáncer de vejiga. Eso es lo que ahora sí entendemos algo mejor a escala molecular, lo que nos puede ayudar a hacer prevención», plantea. Concide González-Pérez: «Este estudio es sólo la punta del iceberg. Analizamos 16 genes de vejigas de 45 personas y encontramos diferencias relevantes. Esta misma estrategia se puede aplicar a otros tejidos y factores de riesgo».
Esta investigación forma parte del proyecto Prominent, en el marco de la prestigiosa iniciativa Cancer Grand Challenges, y ha recibido el apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer.