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El gen MC4R, cuyas variaciones han sido tradicionalmente vinculadas al aumento de peso extremo, acaba de mostrar otra propiedad: ciertos portadores de mutaciones en este gen no solo presentan una obesidad marcada, sino también un inesperado escudo contra el colesterol alto y las enfermedades cardiovasculares.
Publicado en Nature Medicine, un extenso análisis genético ha descubierto que personas con mutaciones raras en el gen MC4R muestran niveles significativamente más bajos de colesterol LDL (conocido como “colesterol malo”), así como una menor incidencia de enfermedades cardíacas, en comparación con otros individuos con un índice de masa corporal similar. La paradoja es tan sorprendente como alentadora.
Según Anke Hinney, genetista de la Universidad de Duisburgo-Essen, estos hallazgos son una buena noticia: “aunque la obesidad en los portadores de estas mutaciones es bastante severa, su riesgo de sufrir complicaciones adicionales se reduce”. Lo que parecía una desventaja genética irreversible se transforma, con esta nueva mirada, en una pista evolutiva de resistencia interna, una suerte de mecanismo compensatorio oculto entre los pliegues del ADN.
El trabajo, liderado por Sadaf Farooqi, de la Universidad de Cambridge, se propuso indagar en las raíces genéticas del control de peso y, especialmente, en por qué algunas personas obesas logran mantener un corazón saludable.
El MC4R codifica una proteína cerebral crucial que actúa como freno del apetito. Cuando esta proteína no funciona correctamente (por mutaciones de pérdida de función), el cuerpo “pierde el freno” y el apetito se desborda, conduciendo a la obesidad. Aproximadamente el 1% de los adultos con obesidad, y hasta el 5% de los niños con esta condición, portan mutaciones en este gen. Es decir, cerca de 1 de cada 300 personas en el Reino Unido.
El análisis
Para comprender mejor esta correlación inusual, el equipo analizó secuencias genéticas de participantes en dos grandes iniciativas: el Genetics of Obesity Study y el UK Biobank. En el primer grupo, se identificaron 144 adultos con mutaciones inactivantes del MC4R. A pesar de su obesidad, estos individuos mostraron una presión arterial más baja y menores niveles de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos, comparados con quienes poseían una versión funcional del gen.
El segundo grupo, proveniente del vasto UK Biobank, confirmó la tendencia: los portadores de mutaciones perjudiciales en MC4R presentaban perfiles lipídicos más saludables y menor riesgo cardíaco, incluso teniendo un peso similar al resto. No se trata de una excepción aislada, sino de una señal clara de que el vínculo entre cerebro y metabolismo lipídico es más profundo de lo que se pensaba.
En una fase posterior, los científicos evaluaron cómo procesaban las grasas personas con esta mutación tras consumir una comida rica en lípidos. El resultado: aquellos con MC4R defectuoso respondían de forma distinta al desafío graso, en comparación con individuos obesos con una versión funcional del gen. Este matiz metabólico refuerza la hipótesis de que el MC4R no solo regula el apetito, sino que también influye de forma directa en cómo el cuerpo maneja los lípidos que recibe.
Implicaciones para nuevos fármacos
Estos hallazgos podrían abrir una nueva vía para el desarrollo de fármacos destinados no solo a controlar el peso, sino también a modular el metabolismo de las grasas desde el sistema nervioso central. Según Farooqi, “la protección frente a enfermedades cardiovasculares es realmente impactante”.
Así, lo que comenzó como una investigación sobre el hambre y el sobrepeso podría terminar ofreciendo una llave para reducir los niveles de colesterol sin necesidad de alterar drásticamente la dieta o recurrir a terapias invasivas.
Un área prometedora para futuras investigaciones, sugiere Hinney, es el impacto diferencial de estas mutaciones entre hombres y mujeres. Un estudio anterior halló que, en mujeres de mediana edad, tener al menos una copia de una variante alterada del MC4R duplicaba su efecto sobre el índice de masa corporal en comparación con los hombres. ¿Podría el mismo patrón aplicarse a la protección cardiovascular?