Redacción
Investigadores del Centro de Investigación del Cáncer (Universidad de Salamanca–CSIC–Ficus), liderados por el Dr. Antoni Hurtado y la Dra. Sandra López, han identificado un mecanismo decisivo que explica cómo los tumores de mama luminal desarrollan resistencia a las terapias hormonales, uno de los principales desafíos clínicos en este subtipo, altamente prevalente y complejo.
El estudio se centra en FOXA1, una proteína considerada un «factor pionero» que regula la expresión génica mediada por el receptor de estrógenos (ER). Los investigadores demuestran que su actividad y localización en el genoma dependen de su estado de acetilación y de su interacción con las vías de señalización HER2 y HER3, implicadas desde hace años en mecanismos de resistencia terapéutica.
El equipo confirma que FOXA1 actúa como un nodo molecular esencial en la respuesta a los tratamientos hormonales, controlando la activación o silenciamiento de genes clave para el crecimiento tumoral. Una modificación química, la acetilación, determina su capacidad para unirse al ADN y modular estos programas génicos.
Estos hallazgos permitirán anticipar qué pacientes pueden beneficiarse de combinaciones terapéuticas y disminuir la tasa de recaídas tras los tratamientos hormonales
Los investigadores han demostrado, mediante modelos celulares y animales, que la activación de HER2/HER3 provoca la desacetilación de FOXA1, permitiendo que la proteína evada el control hormonal y active genes asociados a peor pronóstico y menor respuesta a tratamientos anti-ER, incluido fulvestrant, fármaco esencial en el abordaje del cáncer de mama luminal. El estudio identifica además a HDAC2 como enzima responsable de esta desacetilación, posicionándola como una potencial diana terapéutica para frenar la progresión tumoral y revertir la resistencia.
Relevancia clínica y nuevas oportunidades terapéuticas
Los hallazgos abren la puerta a nuevas estrategias combinadas, especialmente en tumores HER2-low, donde las opciones terapéuticas siguen siendo limitadas. Según los resultados: la combinación de terapias dirigidas contra HER2/HER3 y ER consigue revertir la resistencia en modelos preclínicos; y los inhibidores selectivos de HDAC, como romidepsina, logran restaurar el control hormonal del crecimiento tumoral, respaldando el desarrollo de ensayos clínicos más personalizados.
«Estos resultados nos acercan a una medicina personalizada en cáncer de mama, permitiendo anticipar qué pacientes pueden beneficiarse de combinaciones terapéuticas y disminuyendo la tasa de recaídas tras los tratamientos hormonales. Es especialmente relevante para los tumores HER2-low», resalta el Dr. Antoni Hurtado, investigador principal del Centro de Investigación del Cáncer.
El proyecto ha contado con la participación del Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer (CSIC–Universidad de Salamanca), el Institute of Biosciences de la Universidad de Oslo y el Institute for Cancer Research del Norwegian Radium Hospital, entre otros centros europeos. Además, ha sido financiado por el programa Horizon 2020 de la Unión Europea y por el Ministerio de Ciencia y Tecnología de España.