Nieves Sebastián Mongares
Recientemente, la compañía Roche anunciaba que el primero de sus dos ensayos pivotales en fase III, Fenhance 2 (existen dos de diseño similar, Fenhance 1 y 2), alcanzaba su objetivo primario, reduciendo la tasa anualizada de brotes en pacientes con esclerosis múltiple recurrente, comparado con teriflunomida durante al menos 96 semanas de tratamiento. Por otra parte, Fentrepid, también en fase III, reflejó que fenebrutinib mostró un beneficio no inferior a ocrelizumab en esclerosis múltiple primaria progresiva, evaluándose durante un periodo mínimo de 120 semanas de tratamiento. El Dr. Rafael Arroyo, catedrático y jefe del Departamento de Neurología en el Hospital Universitario Quirónsalud Madrid -uno de los centros que más pacientes ha aportado a esta investigación-, y que también ejerce tanto en el Hospital Universitario Ruber Juan Bravo como en el Centro médico-quirúrgico Olympia, explica las implicaciones de estos estudios.

¿Qué resultados destacaría de los estudios FENhance 1 y 2 en esclerosis múltiple recurrente así como de FENtrepid en esclerosis múltiple primaria progresiva en cuanto a la eficacia de fenebrutinib?
Fenhance (1 y 2) y Fentrepid son ensayos clínicos internacionales que evalúan la eficacia de fenebrutinib en esclerosis múltiple recurrente y esclerosis múltiple primaria progresiva, respectivamente. Existen unos resultados que aún no se han cuantificado, que se nos han adelantado de Fenhance 2 y Fentrepid, ya que del Fenahance 1 no los tendremos hasta principios del año que viene.

“En su conjunto, fenebrutinib tiene un efecto claramente positivo al disminuir los brotes en esclerosis múltiple y también al disminuir la progresión en esclerosis múltiple primaria progresiva”

Por una parte, Fenhance 2 mide la eficacia en brotes y ha demostrado una reducción de la tasa de brotes mayor que teriflunomida y esto es un dato importante, haber podido encontrar un fármaco oral que reduce la tasa de brotes en comparación con otro fármaco que también es claramente eficaz. Al mismo tiempo, tenemos los resultados de Fentrepid que habla de la forma primariamente progresiva, que es mucho más compleja de manejar. Aquí, se ha comparado este tratamiento con otro fármaco, el único que existe, que es Ocrelizumab; los datos preliminares apuntan que es igual de eficaz este fármaco oral que el que ya teníamos intravenoso.

Los resultados más importantes son que, en su conjunto, fenebrutinib tiene un efecto claramente positivo al disminuir los brotes en esclerosis múltiple y su efecto es también claramente positivo también al disminuir la progresión en esclerosis múltiple primaria progresiva, lo que hasta ahora con un fármaco oral no se había demostrado.

«Que los pacientes no tengan brotes y esas recaídas que a veces pueden llevarles al hospital, es muy importante»

Más allá de la eficacia, ¿qué relevancia tiene a nivel de calidad de vida de los pacientes que un tratamiento como fenebrutinib ayude a reducir los brotes característicos de esta patología?
Que los pacientes no tengan brotes y esas recaídas que a veces pueden llevarles al hospital, es muy importante. Ya tenemos un arsenal terapéutico amplio que se ha ido configurando en los últimos 10-20 años, con el cual la reducción de la tasa de brotes en general en pacientes con esclerosis múltiple es muy alta.

Estos brotes se controlan bastante bien, pero tener un fármaco oral que los evite y que no haya que recurrir a los centros hospitalarios por una recaída brusca y que además esta tenga efecto sobre la progresión de la enfermedad y que provoca que el paciente empeore de una manera clara, es esencial. Poder tener esa dualidad de controlar los brotes y disminuir claramente la posible progresión de la enfermedad con un tratamiento oral, da una alta calidad de vida a los pacientes con esclerosis múltiple.

“Los brotes se controlan bastante bien, pero tener un fármaco que los evite y que no haya que recurrir a los centros hospitalarios por una recaída brusca y que además esta tenga efecto sobre la progresión, es esencial”

¿Qué perfil de seguridad presenta este tratamiento respecto a otros ya utilizados en esclerosis múltiple? ¿Qué consideraciones han de tener en cuenta los profesionales al respecto?
El perfil de seguridad es bueno, y hablamos de que se están haciendo tres grandes estudios en fase III con una muestra amplia. En concreto, Fenhance 1 y 2 son de la misma corte y se ha incluido 1.497 pacientes, a los que se suman los 885 de Fentrepid, acumulando entre los dos casi 2.500 personas, con un seguimiento ya a dos años o dos años y medio. Por tanto, el perfil de seguridad en un fármaco que se toma por vía oral dos veces al día ha sido bueno o muy bueno, con una excelente tolerabilidad.

No obstante, es importante realizar, sobre todo en los primeros meses, una monitorización de las enzimas hepáticas, porque en tasas muy pocos sacos se ha visto una alteración de las transaminasas durante los primeros seis meses del inicio del tratamiento. Insisto en que es un porcentaje muy pequeño de pacientes pero es algo que debemos tener en cuenta.

El resto de preocupaciones, como las que podemos tener habitualmente, como son el riesgo de infecciones u otras complicaciones graves, no se han descrito hasta estos momentos. Por ello, aunque hasta ahora la experiencia es dentro de protocolos de investigación muy avanzada en fase III, el perfil es muy bueno excepto en este pequeño grupo de pacientes en los que hay que controlar las transaminasas.

“Es importante hacer una monitorización de las enzimas hepáticas y la función hepática porque, aunque en tasas muy poco frecuentes, se ha visto una alteración de las transaminasas durante los primeros seis meses de tratamiento”

¿Qué criterios deben cumplir los pacientes para ser candidatos a recibir este tratamiento?
Este tratamiento, cuando se reciban los datos de Fenhance 1, que será a principios de 2026, se presentarán a las autoridades sanitarias. Si se comprueban los resultados, el fármaco se comercializará en un futuro cercano y lo novedoso que tiene es que se podría tratar a personas con esclerosis múltiple en las formas de inicio en brotes de la enfermedad como en aquellas personas de inicion de forma primariamente progresivas. Por lo tanto, si se validan los resultados, fenebrutinib será un tratamiento que se pueda administrar tanto en las formas en brotes como en las primariamente progresivas, algo que hasta ahora ningún tratamiento oral podía cumplir.

¿Qué aporta este mecanismo de acción, el de los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton en el manejo de la esclerosis múltiple? ¿Cómo actúan sobre la enfermedad?
Esto quizá sea uno de los aspectos más importantes acerca de este tipo de fármacos. Fenebrutinib es un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTKi) con un mecanismo de acción dual: por una parte actúa sobre las células B, responsables de la inflamación aguda relacionada con la enfermedad pero, por otra, actúa sobre las células del cerebro denominadas microglía, responsables de la inflamación crónica que deriva en la progresión de la esclerosis múltiple.

Así, este tipo de fármacos actúan tanto sobre la inflamación que provoca los brotes como la que hace progresar la enfermedad, a veces, una progresión silente. Ser capaces de actuar sobre estos, que son los mecanismos más importantes a tener en cuenta para que el paciente esté bien controlado es esencial para actuar sobre esa neurodegeneración y hasta el momento no teníamos fármacos potentes que hubieran demostrado eficacia en la progresión.

“Fenebrutinib es un iBTK con un mecanismo de acción dual: actúa sobre las células B, responsables de la inflamación aguda y sobre la microglía, responsable de la inflamación crónica que deriva en la progresión de la esclerosis múltiple”

Además, otro de los beneficios que tiene la molécula fenebrutinib en relación a otros inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton es que penetra en el cerebro, traspasa la barrera hematoencefálica muy bien. Por otra parte, es un inhibidor que es reversible, lo cual es importante cuando se tiene que suspender la medicación. Y, sobre todo, que es muy selectivo; ha mostrado un grado muy alto de selectividad frente a otros iBTK.

¿Qué beneficios ofrece a los pacientes con esclerosis múltiple disponer de opciones como fenebrutinib que se administran por vía oral respecto a otras que lo hacen por vía intravenosa?
Sin ninguna duda, es una gran aportación contar con un tratamiento oral para la autonomía de los pacientes, de no depender de hospitalizaciones e inyecciones -ya sean subcutáneas o, sobre todo, intravenosas-. Tenemos fármacos intravenosos muy eficaces, pero utilizar un medicamento de alta eficacia por vía oral y que el paciente lo pueda tomar dos veces al día en casa es un avance muy importante y una innovación que es muy de agradecer. Tanto pacientes como neurólogos e investigadores valoramos el avance que supone en la calidad de vida de las personas con esclerosis múltiple.

“Tenemos fármacos intravenosos muy eficaces, pero utilizar un medicamento de alta eficacia por vía oral y que el paciente lo pueda tomar dos veces al día en casa es un avance muy importante”

Teniendo en cuenta estos estudios y sus resultados, ¿qué desafíos diría que quedan pendientes en el abordaje de las diferentes formas de esclerosis múltiple y qué rol podría jugar contar con fenebrutinib dentro del arsenal terapéutico de esta patología?
Creo que los grandes retos en esclerosis múltiple en estos momentos, a veces no se relacionan con el control de la inflamación aguda, para lo que tenemos fármacos de moderada y alta eficacia. El gran desafío en esclerosis múltiple reside en controlar la progresión que a veces es silente y es una inflamación crónica que presenta dificultades a la hora de identificarse en las pruebas de imagen. Parece que fármacos como fenebrutinib tienen una acción directa sobre el control de esa inflamación crónica, evitando la progresión silente.

Ese creemos que es el rol que puede tener este fármaco por su doble mecanismo de acción y sus beneficios dobles en inflamación crónica y aguda y para eso llegan realmente este tipo de moléculas. Por ello, creemos que disponer de fenebrutinib puede marcar un gran paso en el control de la progresión, lo cual actualmente es un gran reto para los enfermos de esclerosis múltiple.

“En estos estos estudios, parte de la investigación se ha realizado en centros españoles de excelencia en investigación clínica internacional”

Cabe destacar que en estos estudios parte de la investigación se ha realizado en centros españoles de excelencia en investigación clínica internacional, entre ellos el que yo trabajo, desde el que hemos participado de una manera muy activa aportando un gran número de pacientes. Esto demuestra que varios centros de investigación en esclerosis múltiple de España, estamos a la cabeza en investigación internacional en ensayos clínicos en esclerosis múltiple. Es algo a resaltar, ya que hay centros en España realmente pioneros en esta área; somos de los primeros reclutadores del mundo en estos estudios y muchos otros. España es pionera y con excelencia en ensayos clínicos en esclerosis múltiple y esto es algo que hay que poner en valor porque es una realidad.