Un nuevo modelo de inteligencia artificial desarrollado entre la Facultad de Medicina de Harvard y el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona podría cambiar de forma radical la forma en que se diagnostican las enfermedades genéticas raras y ultrararas. La herramienta, denominada popEVE, es capaz de predecir la probabilidad de que cada variante del genoma de un paciente cause una enfermedad, e incluso identificar qué mutaciones pueden conducir a problemas graves o letales a distintas edades.
Sus resultados, publicados en Nature Genetics, abren la puerta a diagnósticos más rápidos, precisos y accesibles para miles de personas que hoy permanecen sin respuesta.
Cada ser humano porta decenas de miles de pequeñas variaciones genéticas. Aunque la mayoría son inocuas, algunas alteran el funcionamiento de las proteínas y pueden causar enfermedades graves. El reto siempre ha sido identificar, entre miles de opciones posibles, cuál es la «aguja en el pajar» responsable de la condición de un paciente. Hasta ahora, las herramientas disponibles permitían clasificar mutaciones dentro de un mismo gen, pero no compararlas entre genes distintos, lo que dificultaba priorizar cuáles eran potencialmente más dañinas en un genoma completo.
El papel de popEVE
PopEVE resuelve este problema gracias a una combinación sin precedentes de datos evolutivos —procedentes de cientos de miles de especies— y variación genética humana procedente de grandes biobancos como gnomAD o el UK Biobank. Esto le permite reconocer qué partes de las proteínas humanas son esenciales para la vida y cuáles toleran cambios, y a partir de ahí asignar una única escala de gravedad que es comparable en todas las proteínas del organismo.
«Nuestro objetivo era desarrollar un modelo que clasifique las variantes según la gravedad de la enfermedad, proporcionando una visión priorizada y clínicamente significativa del genoma de una persona», explicó Debora Marks, coautora principal y profesora de biología de sistemas en Harvard. Esa capacidad de priorización convierte a popEVE en la primera IA capaz de señalar, de forma integrada, la mutación más peligrosa en el conjunto del genoma de un paciente.
Los resultados experimentales han sido contundentes. Cuando los investigadores probaron popEVE en más de 31.000 familias con hijos afectados por trastornos graves del desarrollo, el modelo clasificó correctamente la variante causal como la más dañina del genoma en el 98% de los casos previamente diagnosticados.
El rendimiento superó a otros modelos avanzados, como AlphaMissense, desarrollado por DeepMind. Además, popEVE identificó 123 genes candidatos asociados a trastornos del desarrollo que nunca se habían vinculado antes a estas enfermedades, muchos de ellos activos en el cerebro en desarrollo. La mayoría aparecía solo en uno o dos pacientes, lo que demuestra su utilidad para enfermedades ultrararas donde no existen precedentes clínicos.
Una de las ventajas más destacadas del modelo es que funciona incluso cuando no se dispone de la información genética de los padres, un escenario habitual en muchos sistemas de salud. En las consultas no siempre se dispone del ADN de los progenitores y muchos pacientes acuden solos. PopEVE puede ayudar a estos médicos a identificar mutaciones causantes de enfermedad, y ya estamos observando este beneficio en nuestras colaboraciones con clínicas·, señaló Mafalda Dias, investigadora del CRG.
Esta capacidad resulta especialmente relevante si se tiene en cuenta que una de cada dos personas con una enfermedad rara no recibe nunca un diagnóstico claro. Herramientas como popEVE podrían acelerar ese proceso, reducir costes y facilitar evaluaciones en contextos clínicos con recursos limitados.
Evitar el sesgo por ascendencia
El modelo también incorpora medidas para evitar un problema persistente en genética: el sesgo por ascendencia. Las bases de datos globales contienen mayoritariamente información de pacientes europeos, lo que puede llevar a interpretar como patógenas variantes que simplemente son poco frecuentes en grupos subrepresentados. popEVE, al tratar todas las mutaciones humanas por igual, ha demostrado generar menos falsos positivos.
«Nadie debería recibir un resultado alarmante solo porque su comunidad no esté bien representada en las bases de datos globales. PopEVE contribuye a corregir ese desequilibrio, algo que el campo llevaba mucho tiempo necesitando», destacó Jonathan Frazer, coautor corresponsal del estudio e investigador del CRG.
Además de su potencial clínico, la herramienta podría ser una aliada clave para la investigación biomédica. Al identificar las variantes más graves y los genes implicados en enfermedades raras, popEVE permite explorar nuevas dianas terapéuticas. Los investigadores ya están integrando sus puntuaciones en bases de datos globales como ProtVar y UniProt, lo que permitirá a científicos de todo el mundo comparar mutaciones entre genes en una misma escala.
El equipo está trabajando con hospitales y centros de investigación de referencia —como el Boston Children’s Hospital, el Children’s Hospital of Philadelphia o Genomics England— para validar popEVE en entornos clínicos reales. Según señaló Marks, un investigador clínico del Centro Nacional de Análisis Genómico en Barcelona ya utiliza la herramienta y ha logrado con ella varios diagnósticos en pacientes sin respuesta previa.
Aun así, los autores subrayan que popEVE no reemplaza el criterio clínico ni cubre todos los tipos de variantes genéticas —por ejemplo, las que afectan a regiones no codificantes del ADN—. Su objetivo es complementar el trabajo médico y facilitar la priorización en casos complejos.
«Siento que estamos un paso más cerca de que popEVE sea útil en el proceso diario de intentar diagnosticar enfermedades genéticas más rápidamente», afirmó Rose Orenbuch, del Laboratorio Marks. Y añadió: «Estos son los casos en los que tenemos que mirar más allá de los genes de enfermedades conocidos, y popEVE ya ha encontrado muchos genes candidatos».
Si las validaciones clínicas confirman su fiabilidad, popEVE podría convertirse en una herramienta clave en los próximos años, no solo para mejorar el diagnóstico, sino también para impulsar nuevas vías de tratamiento y acelerar el descubrimiento de fármacos para enfermedades raras y ultrararas.
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