Un nuevo estudio ha trazado un mapa detallado del panorama de mutaciones en KRAS y de las terapias dirigidas en cáncer colorrectal. El trabajo, elaborado por un equipo del Institut de Recerca Germans Trias i Pujol (IGTP) y del Institut Català d’Oncologia (ICO), combina análisis genómicos con una revisión exhaustiva de fármacos experimentales y ensayos clínicos. Los hallazgos se han publicado en npj Precision Oncology y ofrecen una actualización clave sobre un campo en rápida evolución.
El cáncer colorrectal (CCR) continúa siendo una de las principales amenazas oncológicas: ocupa el tercer lugar en incidencia a nivel mundial y es la segunda causa de muerte por cáncer, con cerca de dos millones de diagnósticos y alrededor de un millón de fallecimientos anuales. Se trata, además, de un conjunto muy diverso de tumores que presentan perfiles moleculares y comportamientos biológicos muy distintos.
Entre los genes implicados en su desarrollo, KRAS destaca por su protagonismo. Aunque fue uno de los primeros protooncogenes descritos y es el controlador mutado más habitual en CCR, durante casi cuarenta años se consideró inabordable desde el punto de vista terapéutico. Sin embargo, el desarrollo reciente de inhibidores específicos ha modificado por completo este escenario.
Comprender mejor las terapias frente a KRAS
El equipo del IGTP y del ICO, integrado en los grupos de Genética y Epigenética del Cáncer (CGE) y de Investigación Aplicada en Oncología de Badalona (B·ARGO), dentro del programa CARE, se propuso profundizar en cómo estos tratamientos dirigidos pueden aplicarse de manera más efectiva en cáncer colorrectal.
Los investigadores constataron que, en general, los estudios previos han simplificado en exceso la complejidad del gen KRAS y de sus mutaciones asociadas, pese a su influencia en la formación tumoral y en la respuesta a diferentes terapias. Además, observaron que buena parte de los inhibidores experimentales se desarrollaron específicamente para la variante KRAS G12C, poco frecuente en los principales subtipos moleculares del CCR.
Con el objetivo de cubrir estos vacíos, el equipo inició a principios de 2022 un proyecto destinado a aclarar el contexto genómico de las mutaciones de KRAS. Para ello, examinaron tres grandes cohortes de pacientes (DFCI, TCGA y MSKCC) y verificaron sus conclusiones en un conjunto mayor y parcialmente independiente (MSK-CHORD). De forma paralela, recopilaron y depuraron toda la información pública disponible sobre compuestos experimentales e investigaciones clínicas centradas en KRAS y en las vías relacionadas.
La rápida transformación del campo —con nuevos inhibidores y ensayos clínicos continuamente en desarrollo— complicó el seguimiento de los avances. Aun así, el grupo ha logrado reunir una revisión extensa que recoge la evolución de los últimos tres años en mutaciones, terapias y ensayos.
«El estudio combina análisis genómicos computacionales con una recopilación exhaustiva de compuestos dirigidos a KRAS y ensayos clínicos, junto con una revisión detallada de la literatura», explicó Sergio Alonso, líder del grupo CGE en el IGTP. «Este enfoque integrador refuerza la relevancia traslacional del trabajo y proporciona una referencia útil tanto para investigadores básicos como clínicos interesados en las estrategias actuales dirigidas a KRAS en cáncer colorrectal».
Nuevas claves sobre mutaciones y abordajes terapéuticos
El trabajo profundiza en la relación entre las alteraciones de KRAS y otras rutas oncogénicas, identificando patrones concretos de comutación que podrían ayudar a entender mejor las diferencias en agresividad tumoral y en respuesta al tratamiento. Entre sus conclusiones, los autores cuestionan la propuesta previa de que el gen NF1 actúe como codriver en tumores con mutación en KRAS, aunque señalan otras interacciones que podrían tener relevancia clínica.
Además del componente genómico, la revisión de fármacos y ensayos ofrece una panorámica muy completa de más de un centenar de compuestos y 156 estudios clínicos, en curso o ya finalizados. El análisis muestra una transición progresiva desde inhibidores diseñados para mutaciones concretas hacia moléculas pan-KRAS o dirigidas a RAS(ON), capaces de abarcar a un grupo más amplio de pacientes. Para facilitar nuevos avances, los autores han puesto a disposición de la comunidad científica tanto los conjuntos de datos como el flujo de trabajo computacional desarrollado.
«Este estudio ofrece un recurso actualizado y completo para mejorar la comprensión del papel de las mutaciones de KRAS en cáncer colorrectal y orientar futuras investigaciones clínicas», añadió Alonso. «Su enfoque de datos abiertos y la atención a un área de alto interés clínico pretenden apoyar el diseño de estudios mejor fundamentados y contribuir a la oncología de precisión y a la atención de los pacientes».
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