El uso de bacterias como herramientas terapéuticas frente al cáncer ha despertado un interés creciente en los últimos años, impulsado por la necesidad de superar algunas de las principales limitaciones de las terapias oncológicas actuales, como la baja penetración tumoral, la resistencia a los fármacos o la inmunosupresión del microambiente tumoral.
En este contexto, un nuevo estudio publicado en Cell Press presenta una estrategia innovadora basada en Listeria monocytogenes (LM) como vehículo de administración dirigida de citotoxinas, con resultados prometedores en modelos de cáncer colorrectal.
Listeria monocytogenes es una bacteria grampositiva intracelular conocida por su capacidad para infectar células del sistema inmunitario y por su marcado tropismo tumoral. Estas características la han convertido en una plataforma atractiva para el desarrollo de vacunas terapéuticas contra el cáncer, un enfoque que comenzó a explorarse hace más de dos décadas y que ha llegado incluso a fases clínicas. Sin embargo, pese a años de investigación y ensayos, ninguna terapia basada en LM ha logrado aún la aprobación clínica para su uso en pacientes oncológicos.
Según han explicado los autores en el estudio, hasta ahora la mayoría de las estrategias clínicas con LM se han centrado casi exclusivamente en su potencial como vacuna anticancerígena, orientada a estimular la respuesta inmunitaria frente al tumor. Este nuevo trabajo plantea un cambio de paradigma: aprovechar el tropismo tumoral natural de la bacteria y los avances en tecnologías de administración de fármacos para utilizar LM como un auténtico «caballo de Troya» capaz de transportar citotoxinas directamente al interior de las células cancerosas.
Dos enfoques complementarios
En el estudio, los investigadores desarrollaron y evaluaron dos métodos distintos de administración de fármacos mediados por Listeria monocytogenes. El primero se basó en la unión no covalente de conjugados anticuerpo-fármaco (ADC, por sus siglas en inglés) a la superficie bacteriana. El segundo consistió en la unión covalente directa de la citotoxina saporina a la bacteria.
Ambas estrategias estaban diseñadas para aprovechar la capacidad de LM de entrar en las células y acceder a compartimentos intracelulares clave, como los endolisosomas y el citoplasma, donde se produciría la liberación controlada de la carga terapéutica.
De este modo, la administración del fármaco no depende únicamente de la difusión pasiva o de la vascularización tumoral, sino de un proceso activo de infección bacteriana selectiva.
Los experimentos in vitro demostraron que la administración dirigida de citotoxinas mediante LM producía una muerte eficaz de las células tumorales dependiente de la carga administrada. En particular, la saporina —una toxina proteica que inhibe la síntesis proteica celular— mostró una citotoxicidad significativamente mayor cuando era transportada por LM, en comparación con ADC que contenían fármacos quimioterápicos como SN38 o doxorrubicina.
Resultados prometedores en cáncer colorrectal estable a microsatélites
Los hallazgos más relevantes del estudio se obtuvieron en modelos in vivo de cáncer colorrectal (CCR) estable a microsatélites (MSS), un subtipo tumoral especialmente desafiante desde el punto de vista terapéutico. A diferencia de los tumores con inestabilidad de microsatélites, los CCR MSS suelen responder peor a la inmunoterapia y presentan un microambiente tumoral menos infiltrado por células inmunitarias.
En este modelo preclínico, la administración de saporina mediada por Listeria monocytogenes produjo una reducción significativa del crecimiento tumoral. Este efecto antitumoral no solo fue dependiente de la administración bacteriana de la citotoxina, sino que además se asoció con una mayor infiltración inmune en el tumor, lo que sugiere un posible efecto sinérgico entre la citotoxicidad directa y la activación del sistema inmunitario.
Un aspecto especialmente relevante desde el punto de vista de la seguridad es que la administración intracelular dirigida de fármacos mediante LM no mostró toxicidad fuera del objetivo. Este hallazgo es clave, ya que uno de los principales obstáculos en el desarrollo de terapias citotóxicas es el daño a tejidos sanos, responsable de gran parte de los efectos adversos asociados a la quimioterapia convencional.
Por otro lado, los autores han subrayado que este trabajo amplía de forma significativa el repertorio terapéutico asociado a Listeria monocytogenes. En lugar de limitarse a su uso como plataforma vacunal, la bacteria se presenta aquí como un sistema versátil de administración de fármacos anticancerígenos, potencialmente aplicable a una amplia variedad de tipos de cáncer y cargas terapéuticas.
Además, esta estrategia podría combinarse en el futuro con las vacunas anticancerígenas basadas en LM ya existentes, generando enfoques multimodales capaces de reducir la carga tumoral de forma directa y, al mismo tiempo, potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral. Esta combinación podría ser especialmente relevante en tumores «fríos» desde el punto de vista inmunológico, como el cáncer colorrectal MSS.
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