Más del 90% de los casos de enfermedad de Alzheimer no ocurrirían sin la contribución de un solo gen ( APOE) , según un análisis dirigido por investigadores del University College de Londres (Reino Unido). El estudio muestra además que cerca de la mitad de todos los … casos de demencia probablemente no surgirían sin la influencia de dicho gen.
Los hallazgos, publicados en ‘npj Dementia‘, señalan a este gen (y la proteína que produce) como una diana esencial, aunque poco reconocida, para el desarrollo de fármacos, que podrían prevenir o tratar una gran proporción de todas las demencias, solo la de alzhéimer.
El gen APOE se ha relacionado desde hace tiempo con la enfermedad de Alzheimer. Existen tres tipos comunes (alelos) del gen, conocidos como ε2, ε3 y ε4. Cada persona es portadora de dos genes APOE , lo que da lugar a seis combinaciones diferentes de las variantes ε2, ε3 y ε4.
En la década de 1990, los genetistas establecieron que las personas portadoras de una o más variantes ε4 presentan un riesgo mucho mayor de padecer alzhéimer que quienes presentan dos copias de la variante ε3, la más común, y que los grupos con ε2 presentan un riesgo menor que los portadores de ε3.
«Durante mucho tiempo hemos subestimado la contribución del gen APOE a la carga de la enfermedad de Alzheimer. Se sabe que la variante ε4 de APOE es perjudicial, pero gran parte de la enfermedad no se produciría sin el impacto adicional del alelo común ε3, que generalmente se ha percibido erróneamente como neutral en términos de riesgo de alzhéimer », asegura autor principal del informe, Dylan Williams.
Según Williams, al analizar las contribuciones de ε3 y ε4, se observa que la APOE tiene un papel potencial en casi todos los casos de alzhéimer. Por lo tanto, «si supiéramos cómo reducir el riesgo que las variantes ε3 y ε4 confieren a las personas, podríamos prevenir la mayoría de las enfermedades».
El estudio representa el modelo más completo hasta la fecha de la proporción de casos de alzhéimer y demencia que surgen en la población debido a la variación común en APOE .
Los investigadores reunieron evidencia de cuánto están vinculados los alelos ε3 y ε4 a un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer, cualquier forma de demencia y los cambios cerebrales que conducen al alzhéimer.
Clave para este estudio fue el uso de conjuntos de datos de cuatro estudios extremadamente grandes (con un total de más de 450.000 participantes) que les permitieron identificar a muchas personas en el grupo poco común con dos copias de la variante ε2 y usar este grupo como una línea base de bajo riesgo en sus cálculos por primera vez en un análisis de este tipo.
Los investigadores estimaron que entre el 72 % y el 93 % de los casos de alzhéimer no se habrían presentado de no ser por los alelos ε3 y ε4 del gen APOE , y aproximadamente el 45 % de todos los casos de demencia no se habrían presentado sin la influencia de este gen. Estas estimaciones son superiores a los cálculos previos sobre la influencia de APOE, principalmente porque en el último estudio los investigadores consideraron el papel de las variantes ε3 y ε4.
En conjunto, la evidencia de todas las fuentes sugirió que la APOE probablemente sea responsable de al menos tres de cada cuatro casos de alzhéimer, y posiblemente más.
Los hallazgos sugieren que el gen APOE debería tener prioridad en la investigación mecanística y de descubrimiento de fármacos.
«En los últimos años se han logrado importantes avances en la edición genética y otras formas de terapia génica para abordar directamente los factores de riesgo genético. Además, el riesgo genético también nos indica partes de nuestra fisiología que podríamos abordar con fármacos más convencionales. Intervenir específicamente en el gen APOE , o en la vía molecular entre el gen y la enfermedad, podría tener un gran potencial, probablemente subestimado, para prevenir o tratar la gran mayoría de los casos de alzhéimer », asegura Williams.
En su opinión, el grado en que se ha investigado el APOE en relación con el alzhéimer o como objetivo farmacológico claramente no ha sido proporcional a su importancia total.
El alzhéimer y otras enfermedades demenciales no están causadas únicamente por el gen APOE , ya que incluso en la categoría rara y de mayor riesgo (personas con dos copias de ε4) el riesgo de padecer alzhéimer a lo largo de la vida todavía se estima que es inferior al 70%.
«La mayoría de las personas con factores de riesgo genéticos como APOE ε3 y ε4 no desarrollarán demencia a lo largo de su vida, ya que existen interacciones complejas con otros factores de riesgo genéticos y ambientales que contribuyen. Comprender qué modifica el riesgo que las personas heredan de sus genes APOE es otra cuestión crucial que los investigadores de la demencia deben abordar», explica Williams.
Por ejemplo, otras investigaciones sugieren que quizás la mitad de la incidencia de la demencia podría prevenirse o retrasarse mejorando numerosos factores de riesgo modificables, como el aislamiento social, el colesterol alto o el tabaquismo, en diferentes poblaciones. En el caso de enfermedades complejas como el alzhéimer y otras enfermedades que causan demencia, habrá más de una manera de reducir su incidencia.
«Sin embargo -subraya-, no debemos pasar por alto el hecho de que sin las contribuciones de APOE ε3 y ε4, la mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer no ocurrirían, independientemente de qué otros factores hereden o experimenten los portadores de estas variantes a lo largo de la vida».
«Este estudio destaca que hay más casos de alzhéimer vinculados al gen APOE de lo que se creía anteriormente. Sin embargo, no todas las personas con estas variantes desarrollarán alzhéimer, lo que demuestra la compleja relación entre la genética y otros factores de riesgo de demencia», reconoce Sheona Scales, directora de investigación de Alzheimer’s Research UK.
A pesar de que el APOE está vinculado al alzhéimer, hay muy pocos tratamientos en ensayos clínicos que se dirijan directamente a este gen.
Los hallazgos de este estudio demuestran que la investigación adicional sobre el APOE será importante para desarrollar futuras estrategias de prevención y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.