Redacción
El colesterol es un ingrediente fundamental para que las neuronas se mantengan y funcionen bien, si falla su transporte o su captación hay problemas. Un grupo de investigadores en España ha identificado que el trasporte del colesterol al cerebro está alterado cuando está presente el alzhéimer, y esta alteración podría estar favoreciendo la degeneración que caracteriza a esta enfermedad.
Han sido científicos de distintas instituciones españolas, liderados por un equipo del Instituto de Investigación Sant Pau y del Ciber de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (Ciberdem) quienes han identificado una alteración clave: las lipoproteínas del líquido cefalorraquídeo de pacientes con alzhéimer tienen una capacidad reducida para suministrar colesterol a las neuronas. Además, han visto que este defecto podría estar vinculado a la presencia de la variante genética APOE4, uno de los principales factores de riesgo conocidos para desarrollar la enfermedad.
Las lipoproteínas del líquido cefalorraquídeo de pacientes con alzhéimer tienen una capacidad reducida para suministrar colesterol a las neuronas
«Sabemos desde hace tiempo que las personas con la variante APOE4, sobre todo en forma homocigótica, tienen un riesgo muy elevado de desarrollar alzhéimer, pero hasta ahora no se conocía bien por qué. Nuestro estudio apunta a que uno de los factores que podría contribuir es que las neuronas, en presencia de esta variante, captan peor el colesterol que les llega por el líquido cefalorraquídeo», explica la Dra. Mireia Tondo, investigadora del grupo de Fisiopatología de las enfermedades caracterizadas por alteraciones lipídicas del IR Sant Pau y líder de la investigación, cuyos resultados se han publicado en la revista Journal of Lipid Research.
El colesterol interviene en la formación de membranas, en la transmisión sináptica y en la producción de mielina en las neuronas. A diferencia de otros órganos, el cerebro no recibe colesterol de la sangre, ya que la barrera hematoencefálica lo impide. «Todo el colesterol necesario se produce localmente y se almacena en unas partículas lipoproteicas específicas que lo transportan desde las células gliales hasta las neuronas. Si este proceso falla, la neurona puede no recibir los recursos estructurales y funcionales que necesita», explica la Dra. Tondo.
Este defecto podría estar vinculado a la presencia de la variante genética APOE4, uno de los principales factores de riesgo conocidos para desarrollar alzhéimer
Según explica el IR Sant Pau en un comunicado, los investigadores analizaron muestras de líquido cefalorraquídeo de 10 pacientes con alzhéimer y 10 personas sin enfermedad, procedentes de la cohorte SPIN (Sant Pau Initiative on Neurodegeneration). Evaluaron dos etapas del transporte lipídico cerebral: por un lado, la capacidad de los astrocitos para ceder colesterol al líquido cefalorraquídeo; por otro, la capacidad de las neuronas para captar ese colesterol. Los resultados mostraron que la liberación por parte de los astrocitos era similar en todos los participantes, pero que la captación neuronal estaba claramente comprometida en los pacientes con Alzheimer.
Ante este resultado, el equipo quiso entender si este defecto podía estar relacionado con la genética. «En nuestra muestra, la mayoría de los pacientes eran heterocigotos para la variante APOE4, y observamos que la captación de colesterol era más baja en ellos. Por eso decidimos ir más allá y crear nanopartículas lipoproteicas recombinantes, idénticas entre sí, pero con APOE3 o APOE4″, relata la Dra. Tondo. «Cuando las probamos en cultivos de neuronas, vimos que las que contenían APOE4 transferían el colesterol de forma mucho menos eficiente. Esto nos hizo pensar que esta variante podría tener un papel directo en la disfunción observada».
En muestras de pacientes analizadas, la captación de colesterol era más baja en los que presentaban la variante APOE4
Además, los investigadores llevaron a cabo un análisis proteómico detallado de las lipoproteínas del líquido cefalorraquídeo. Se identificaron 239 proteínas asociadas a estas partículas, de las cuales 27 estaban alteradas en los pacientes con alzhéimer. Curiosamente, ninguna de estas diferencias afectaba directamente a las proteínas relacionadas con el metabolismo del colesterol. «Este hallazgo nos indica que el sistema lipoproteico es mucho más complejo de lo que pensábamos, y que pueden existir otros mecanismos relacionados con la inflamación, la adhesión celular o la degradación proteica que también pueden influir en la progresión de la enfermedad», añade la Dra. Tondo.
«La entrega eficiente de colesterol a las neuronas es fundamental para su funcionamiento y mantenimiento. Nuestros resultados muestran que este proceso está comprometido en la enfermedad de Alzheimer, especialmente en presencia de la variante APOE4″, explica Carla Borràs, primera autora del estudio. «Esto podría contribuir a la vulnerabilidad de las neuronas y a su degeneración progresiva».
Dra. Tondo: «Este estudio no permite afirmar que el déficit de colesterol sea la causa directa de la enfermedad, pero sí que podría ser uno de los factores que contribuyen al daño neuronal»
La Dra. Tondo insiste en que hay que ser prudentes: «Este estudio no permite afirmar que el déficit de colesterol sea la causa directa de la enfermedad, pero sí que podría ser uno de los factores que contribuyen al daño neuronal. En cualquier caso, abre una línea muy interesante para explorar el metabolismo lipídico cerebral, especialmente en personas con riesgo genético».
El IR Sant Pau informa de que el grupo de investigación ya trabaja en un nuevo estudio para ver si este mecanismo también está alterado en personas con síndrome de Down, un colectivo con riesgo genético de desarrollar alzhéimer. «Queremos saber si el problema de captación de colesterol neuronal también se da en este otro contexto genético. Esto nos podría ayudar a entender si existen mecanismos comunes y si mejorar el metabolismo lipídico podría ser una vía para retrasar la neurodegeneración«, concluye la Dra. Tondo.