{"id":258247,"date":"2025-11-27T09:46:12","date_gmt":"2025-11-27T09:46:12","guid":{"rendered":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/258247\/"},"modified":"2025-11-27T09:46:12","modified_gmt":"2025-11-27T09:46:12","slug":"desafio-interpretativo-de-variantes-geneticas-en-cardiopatias","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/258247\/","title":{"rendered":"Desaf\u00edo interpretativo de variantes gen\u00e9ticas en cardiopat\u00edas"},"content":{"rendered":"

INTRODUCCI\u00d3N<\/strong><\/p>\n

La miocardiopat\u00eda hipertr\u00f3fica (MCH) se caracteriza por un aumento del grosor de la pared ventricular que no se explica por las condiciones de carga. Se trata principalmente de un trastorno autos\u00f3mico dominante causado por variantes gen\u00e9ticas que afectan a las prote\u00ednas del sarc\u00f3mero, esenciales para la funci\u00f3n contr\u00e1ctil del coraz\u00f3n. El gen MYBPC3 es uno de los m\u00e1s com\u00fanmente implicados. Concretamente, las variantes pat\u00f3genas de MYBPC3 representan entre el 40 % y el 45 % de los casos de MCH, y todos los genes descritos explican entre el 80 % y el 85 % de los casos (Chiswell, Zaininger y Semsarian, 2023).<\/p>\n

La MCH es la miocardiopat\u00eda hereditaria m\u00e1s com\u00fan, con una prevalencia estimada del 0,2-0,5 % en todo el mundo, que afecta al menos a 1 de cada 500 personas. Aunque suele ser autos\u00f3mica dominante (con un 50 % de probabilidades de herencia), tambi\u00e9n existen formas autos\u00f3micas recesivas, que son m\u00e1s comunes en familias consangu\u00edneas. La mayor\u00eda de las variantes causantes son de tipo missense (cambio de amino\u00e1cido), pero tambi\u00e9n hay variantes de desplazamiento del marco de lectura o truncamiento que pueden alterar significativamente la prote\u00edna (Chiswell, Zaininger y Semsarian, 2023).<\/p>\n

La prote\u00edna cMyBP-C, codificada por MYBPC3, es una prote\u00edna estructural vital que mantiene la integridad del sarc\u00f3mero y regula la interacci\u00f3n actina-miosina, la cin\u00e9tica de contracci\u00f3n y la sensibilidad a los iones de calcio.<\/p>\n

Aproximadamente el 50% de las variantes en MYBPC3 dan lugar a productos proteicos truncados, lo que a menudo conduce a una haploinsuficiencia a trav\u00e9s de mecanismos como la degradaci\u00f3n del ARN mensajero mediada por mutaci\u00f3n terminadora (NMD en sus siglas en ingl\u00e9s) y el sistema ubiquitina-proteasoma. Algunas prote\u00ednas mutantes pueden actuar como \u201cp\u00e9ptidos t\u00f3xicos\u201d. Las variantes no truncadas (variantes sin sentido y peque\u00f1as inserciones\/deleciones en el marco de lectura) representan alrededor del 15 % de los casos de MCH relacionados con MYBPC3. Aunque sus mecanismos son menos conocidos, tambi\u00e9n pueden causar haploinsuficiencia o afectar a la funci\u00f3n\/estabilidad de la prote\u00edna. (Tudurachi et al., 2023)<\/p>\n

La amplia variabilidad fenot\u00edpica de la MCH causada por variantes en MYBPC3 puede abarcar desde casos leves hasta graves, con un mayor riesgo de muerte s\u00fabita card\u00edaca. Aunque generalmente se asocian con una aparici\u00f3n m\u00e1s tard\u00eda y un fenotipo menos grave que las variantes en MYH7, algunos estudios sugieren que pueden causar disfunci\u00f3n ventricular y susceptibilidad a arritmias. (Tudurachi et al.,\u00a0 2023)<\/p>\n

Los portadores de variantes doble heterocigotas, heterocigotas compuestas y homocigotas suelen presentar formas m\u00e1s graves de miocardiopat\u00eda que pueden provocar una muerte prematura. Las causas no sarcom\u00e9ricas representan hasta el 35 % de los casos de MCH en ni\u00f1os (enfermedades neuromusculares, enfermedades mitocondriales, errores cong\u00e9nitos del metabolismo). Adem\u00e1s, la MCH con un inicio antes del primer a\u00f1o de vida tiene un pron\u00f3stico m\u00e1s desfavorable (Melas et al., 2023)<\/p>\n

Las directrices actuales recomiendan encarecidamente la realizaci\u00f3n de pruebas gen\u00e9ticas utilizando paneles espec\u00edficos que emplean secuenciaci\u00f3n de nueva generaci\u00f3n (NGS) para todos los pacientes con MCH, con el fin de confirmar el diagn\u00f3stico, identificar la etiolog\u00eda molecular y orientar el cribado y el tratamiento. La tasa de \u00e9xito diagn\u00f3stico de las pruebas gen\u00e9ticas es de aproximadamente el 30 % en los casos espor\u00e1dicos y de hasta el 60 % en los casos familiares o en pacientes m\u00e1s j\u00f3venes con hipertrofia septal asim\u00e9trica t\u00edpica. La interpretaci\u00f3n de los resultados y la clasificaci\u00f3n de las variantes son los aspectos m\u00e1s dif\u00edciles y cr\u00edticos de las pruebas gen\u00e9ticas, debido a la complejidad de la variaci\u00f3n gen\u00e9tica humana y a los datos disponibles, que son limitados o ambiguos. (Abbas et al., 2024)<\/p>\n

En las \u00faltimas d\u00e9cadas, la gen\u00f3mica se ha convertido en una herramienta esencial para comprender la base molecular de las enfermedades cardiovasculares hereditarias. El desarrollo de tecnolog\u00edas de secuenciaci\u00f3n masiva ha permitido identificar variantes gen\u00e9ticas causales en genes clave relacionados con las enfermedades card\u00edacas, muchas de las cuales tienen implicaciones directas para el pron\u00f3stico y el manejo cl\u00ednico. As\u00ed, genes como MYBPC3, MYH7 y PLN, cuyas variantes pat\u00f3genas se asocian con miocardiopat\u00edas con alto riesgo de muerte s\u00fabita o insuficiencia card\u00edaca precoz.<\/p>\n

La evidencia acumulada ha sido tan s\u00f3lida que diversas organizaciones internacionales, como la ACMG\/AMP, han recomendado la notificaci\u00f3n sistem\u00e1tica de las variantes pat\u00f3genas y probablemente pat\u00f3genas en estos genes, incluso cuando se identifican como hallazgos secundarios en estudios gen\u00f3micos indicados por otros motivos. Todo ello se debe a la elevada morbilidad y mortalidad asociadas a estas afecciones, as\u00ed como a la existencia de estrategias terap\u00e9uticas y de seguimiento cl\u00ednico que pueden prevenir complicaciones graves. Sin embargo, la interpretaci\u00f3n de las variantes de VUS sigue planteando un reto, especialmente en pediatr\u00eda, donde la integraci\u00f3n temprana de la gen\u00e9tica en el diagn\u00f3stico diferencial puede ser decisiva para un enfoque cl\u00ednico oportuno y preciso (Lee et al. 2025).<\/p>\n

Los avances en los estudios gen\u00f3micos a gran escala han permitido redefinir la arquitectura gen\u00e9tica de las cardiopat\u00edas cong\u00e9nitas, demostrando que un n\u00famero significativo de casos se debe a variantes dominantes, tanto de novo como heredadas. El an\u00e1lisis de una cohorte de m\u00e1s de 11 000 pacientes identific\u00f3 un exceso significativo de variantes heterocigotas perjudiciales en al menos 60 genes con implicaciones directas para el desarrollo card\u00edaco. Estas variantes representaban aproximadamente el 10% de los casos, con una expresi\u00f3n fenot\u00edpica variable que inclu\u00eda tanto defectos card\u00edacos aislados como s\u00edndromes con afectaci\u00f3n extracard\u00edaca o del desarrollo neurol\u00f3gico. Estos hallazgos respaldan el papel fundamental de la gen\u00f3mica como herramienta de diagn\u00f3stico integral para detectar complicaciones sist\u00e9micas y adaptar el seguimiento cl\u00ednico personalizado en pacientes con cardiopat\u00edas cong\u00e9nitas. (Sierant et al., 2025).<\/p>\n

Se ha identificado una contribuci\u00f3n significativa de las variantes recesivas a la etiolog\u00eda de las cardiopat\u00edas cong\u00e9nitas, especialmente en poblaciones con un alto grado de consanguinidad. En un an\u00e1lisis sistem\u00e1tico de m\u00e1s de 5000 casos, la estimaci\u00f3n de variantes recesivas representa al menos el 2,2 % de los casos, con una distribuci\u00f3n desigual seg\u00fan el tipo de malformaci\u00f3n y los antecedentes gen\u00e9ticos. En particular, el an\u00e1lisis mostr\u00f3 una fuerte asociaci\u00f3n entre las variantes bial\u00e9licas en genes, concretamente MYH6, GDF1 y MYBPC3, y los fenotipos del lado izquierdo del coraz\u00f3n, incluida la obstrucci\u00f3n del tracto de salida del ventr\u00edculo izquierdo, lo que sugiere que la disfunci\u00f3n contr\u00e1ctil durante las primeras etapas del desarrollo puede ser un mecanismo patog\u00e9nico subyacente. Estos hallazgos subrayan la importancia de tener en cuenta los patrones de herencia recesiva en la evaluaci\u00f3n gen\u00f3mica de los pacientes con cardiopat\u00edas complejas, incluso en ausencia de antecedentes familiares claros (Dong et al., 2025).<\/p>\n

Este caso cl\u00ednico destaca la importancia de utilizar la gen\u00f3mica y otras herramientas multimodales, incluido el fenotipado reverso, en favor de la medicina personalizada, con el fin de integrar todos los recursos disponibles actualmente y lograr una correlaci\u00f3n genotipo-endotipo-fenotipo y obtener un diagn\u00f3stico espec\u00edfico, evitando as\u00ed perder oportunidades para la estratificaci\u00f3n del riesgo, la vigilancia cl\u00ednica estricta, los tratamientos personalizados, el seguimiento, el pron\u00f3stico y la medicina anticipatoria-preventiva, junto con la importancia del asesoramiento sobre el riesgo gen\u00e9tico familiar.<\/p>\n

DESCRIPCI\u00d3N DEL CASO<\/strong><\/p>\n

Paciente var\u00f3n, de 1 a\u00f1o y 8 meses de edad, nacido a t\u00e9rmino del primer embarazo, con buen peso y altura al nacer. Los padres no son consangu\u00edneos y ambos son asintom\u00e1ticos. No se dispone de pruebas gen\u00e9ticas para ellos.\u00a0 El embarazo tuvo un inicio tard\u00edo de la atenci\u00f3n prenatal y la madre ten\u00eda antecedentes de s\u00edndrome de ovario poliqu\u00edstico, hiperprolactinemia, infecciones recurrentes del tracto urinario inferior que requieren antibi\u00f3ticos de amplio espectro y uso de cabergolina y antecedentes perinatales de amenaza de aborto espont\u00e1neo y parto prematuro. No hubo anomal\u00edas en la ecograf\u00eda prenatal. El paciente ten\u00eda antecedentes familiares maternos de abuela y bisabuela diagnosticadas con arritmia no especificada, sin otros familiares con antecedentes<\/p>\n

de enfermedades cardiovasculares gen\u00e9ticas cong\u00e9nitas identificadas. A los 5 meses de edad, el paciente requiere una cirug\u00eda a coraz\u00f3n abierto para cerrar una comunicaci\u00f3n interventricular (VSD), un foramen oval permeable (PFO), un defecto del tabique auricular (AICD), un conducto arterioso permeable (PDA) y la reconstrucci\u00f3n de la arteria pulmonar con pericardio aut\u00f3logo.<\/p>\n

En la exploraci\u00f3n f\u00edsica, el paciente presenta bajo peso y estatura para su edad, con una ligera hiperlaxitud ligamentosa y un desarrollo neurol\u00f3gico adecuado sin otras anomal\u00edas fenot\u00edpicas. Se encuentra en seguimiento multidisciplinar por parte de neurolog\u00eda debido a un \u00fanico episodio ictal de causa desconocida en la infancia, sin lesiones anat\u00f3micas ni foco epil\u00e9ptico, sin tratamiento farmacol\u00f3gico, solo bajo vigilancia cl\u00ednica. Dado su bajo peso y estatura para su edad, se encuentra en seguimiento con gastroenterolog\u00eda con recomendaciones diet\u00e9ticas, y se ha descartado que padezca un trastorno metab\u00f3lico hereditario. Debido al asma leve persistente controlada y al s\u00edndrome de apnea obstructiva del sue\u00f1o-hipopnea (SAOS) leve documentado en la polisomnograf\u00eda, se encuentra en seguimiento por neumolog\u00eda pedi\u00e1trica y se le trata con esteroides inhalados.<\/p>\n

El \u00faltimo informe ecocardiogr\u00e1fico muestra el estado postoperatorio tard\u00edo del cierre quir\u00fargico de la comunicaci\u00f3n interauricular, la comunicaci\u00f3n interventricular y el conducto arterioso persistente, sin evidencia de derivaci\u00f3n residual, geometr\u00eda ventricular izquierda conservada con funci\u00f3n sist\u00f3lica normal (FEVI: fracci\u00f3n de eyecci\u00f3n ventricular izquierda del 61 %), di\u00e1stole normal, ventr\u00edculo derecho con morfolog\u00eda normal y rendimiento sist\u00f3lico-diast\u00f3lico adecuado, sin evidencia ecocardiogr\u00e1fica de hipertensi\u00f3n arterial pulmonar. El electrocardiograma muestra un ritmo sinusal con trastornos leves de repolarizaci\u00f3n intr\u00ednseca.<\/p>\n

Teniendo en cuenta los antecedentes cl\u00ednicos del paciente, las complicaciones m\u00e9dicas, la edad de presentaci\u00f3n y dada la importancia de un diagn\u00f3stico preciso para establecer un tratamiento espec\u00edfico, un seguimiento, un pron\u00f3stico y un asesoramiento gen\u00e9tico, incluido el riesgo de heredabilidad, y dados los hallazgos paracl\u00ednicos iniciales que sugieren una cardiopat\u00eda cong\u00e9nita de origen gen\u00e9tico, se solicit\u00f3 un estudio molecular de los genes relacionados con la cardiopat\u00eda cong\u00e9nita, utilizando la metodolog\u00eda NGS y an\u00e1lisis de CNV (variantes del n\u00famero de copias).<\/p>\n

RESULTADOS<\/strong><\/p>\n

Se realiz\u00f3 la secuenciaci\u00f3n del exoma completo (toda la regi\u00f3n codificante del genoma) en un secuenciador masivo DNB-SEQ400 o DNBSEQ-T7 de \u00faltima generaci\u00f3n utilizando una biblioteca de exoma MGI-V5. A partir de estos datos, se analizaron los genes relacionados con la cardiopat\u00eda cong\u00e9nita. Los genes evaluados alcanzaron una cobertura media superior al 98 % y una profundidad m\u00ednima de 20X. No se realiz\u00f3 secuenciaci\u00f3n Sanger para confirmaci\u00f3n ni para regiones con una cobertura inferior a 20X.<\/p>\n

Los genes relacionados con las cardiopat\u00edas cong\u00e9nitas que se analizaron fueron: ACTA2, ACTC1, ACVR1, ACVR2B, ACVRL1, ANKRD1, B3GAT3, BMPR2, BRAF, CBL, CFC1, CHD7, CITED2, COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2, CREBBP, CRELD1, DTNA, EFEMP2, EHMT1, ELN, ENG, EP300, EVC, EYA4, FBN1, FBN2, FLNA, FOXC1, FOXF1, FOXH1, FOXP1, GAA, GATA4, GATA5, GATA6, GDF1, GJA1, GJA5, HAND2, HRAS, IRX4, ISL1, JAG1, KANSL1, KCNA5, KCNJ8, KCNK3, KMT2D, KRAS, LEFTY2, MAP2K1, MAP2K2, MCTP2, MED12, MED13L, MFAP5, MIB1, MYBPC3, MYH11, MYH6, MYH7, MYLK, NEXN, NF1, NKX2-5, NKX2-6, NODAL, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NPHP4, NRAS, PDGFRA, PITX2, PLOD1, PRKG1, PTPN11, RAF1, RASA1, RASA2, RIT1, SALL4, SHOC2, SKI, SLC2A10, SMAD1, SMAD3, SMAD4, SMAD6, SMAD9, SOS1, SOS2, SPRED1, TAB2, TBX1, TBX20, TBX5, TDGF1, TFAP2B, TGFB2, TGFB3, TGFBR1, TGFBR2, TNNI3, TNNI3K, TOPBP1, UPF3B, ZDHHC9, ZFPM2, ZIC3.<\/p>\n

Los resultados de la secuenciaci\u00f3n se sometieron a un proceso bioinform\u00e1tico en un an\u00e1lisis secundario para evaluar la calidad de los datos obtenidos de la secuenciaci\u00f3n, y en un an\u00e1lisis terciario para alinear las secuencias, realizar la identificaci\u00f3n y el filtrado de variantes, siguiendo criterios de calidad espec\u00edficos. Las variantes se analizaron con respecto al genoma de referencia hg38 para su anotaci\u00f3n e identificaci\u00f3n.<\/p>\n

El an\u00e1lisis se centr\u00f3 en identificar variantes ubicadas en regiones ex\u00f3nicas o de empalme (al menos 20 pb), as\u00ed como peque\u00f1as inserciones y deleciones. Tambi\u00e9n permiti\u00f3 la detecci\u00f3n de deleciones y duplicaciones ex\u00f3nicas, denominadas variantes del n\u00famero de copias (CNV), y variantes que afectan a grandes regiones g\u00e9nicas, que se notificaron cuando se identificaron. Este m\u00e9todo permiti\u00f3 la detecci\u00f3n de CNV solo cuando afectaban a m\u00e1s de dos exones.<\/p>\n

Todas las variantes identificadas se evaluaron seg\u00fan los criterios de clasificaci\u00f3n recomendados por ACMG\/AMP (Richards et al., 2015), incorporando las actualizaciones posteriores de ClinGen (clinicalgenome.org). La evaluaci\u00f3n incluy\u00f3 datos de bases de datos establecidas como ClinVar, HGMD, LOVD, dbSNP y gnomAD.<\/p>\n

El laboratorio identific\u00f3 una variante heterocig\u00f3tica inicialmente clasificada como VUS en el gen MYBPC3 que provoca el cambio de una citosina a una timina en la posici\u00f3n 1433 del ADNc, en el ex\u00f3n 16 del gen (c.1433C>T) y que, a nivel proteico, produce un cambio de sentido de serina a leucina en el amino\u00e1cido 478 (p.(Ser478Leu)), un amino\u00e1cido moderadamente conservado (Tabla 1).<\/p>\n

Tabla 1. Resultados de la secuenciaci\u00f3n y an\u00e1lisis de CNV.<\/p>\n\nGen<\/strong><\/td>\nVariante<\/strong><\/td>\nTipo de variante<\/strong><\/td>\nRatio al\u00e9lico VAF<\/strong><\/td>\nCigosidad<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n\nMYBPC3(NM_000256.3)<\/td>\nc.1433C>T p.(Ser478Leu)<\/td>\nMissense<\/td>\n0.48<\/td>\nHeterocigoto<\/td>\n<\/tr>\n

Esta variante aparece registrada en la base de datos ClinVar (ID:180935), clasificada como VUS en 8 entradas, en la base de datos The Human Gene Mutation Database (HGMD) (CM1616589) asociada a miocardiopat\u00eda hipertr\u00f3fica, y en la base de datos Leiden Open Variation Database (LOVD), clasificada como VUS en 3 entradas y como probablemente pat\u00f3gena en 1. En la literatura cient\u00edfica consultada, se ha descrito en dos individuos afectados por miocardiopat\u00eda hipertr\u00f3fica (PMID: 27532257, 29121657) y en tres casos de mortinatalidad (PMID: 30615648). Su frecuencia al\u00e9lica es de 0,0000288 en la poblaci\u00f3n general (gnomAD). El predictor in silico REVEL la clasifica como variante delet\u00e9rea (Tabla 2).<\/p>\n

Tabla 2. Resumen de casos previamente descritos que portan la misma variante de MYBPC3 y sus caracter\u00edsticas fenot\u00edpicas.<\/p>\n\nCaso\/Referencia (PMID)<\/strong><\/td>\nVariante
(NM_000256.3)<\/strong><\/td>\nDiagn\u00f3stico cl\u00ednico<\/strong><\/td>\nDescripci\u00f3n
Fenot\u00edpica<\/strong><\/td>\nEdad\/Sexo<\/strong><\/td>\nResultado y comentarios<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n\nViswanathan et al., 2017 (PMID: 29121657)<\/td>\nc.927-9G>A
(p.IVS11-9G>A) \u00a0c.1028delC(p.Thr343MetfsX7) \u00a0c.1235_1236delTT(p.Phe412Ter) \u00a0c.2455_2459delATGCG(p.Met819AlafsX12) \u00a0c.2864_2865delCT(p.Pro955ArgfsX95) \u00a0c.3192dupC(p.Lys1065GlnfsX12) \u00a0c.3776delA(p.Gln1259ArgfsX72)<\/td>\nMiocardiopat\u00eda hipertr\u00f3fica<\/td>\nHipertrofia ventricular izquierda sim\u00e9trica, funci\u00f3n sist\u00f3lica preservada, penetrancia variable dentro de la familia. No hay correlaci\u00f3n clara con el dominio mutado.<\/td>\n42 \u00b1 17 a\u00f1os (rango 8 meses \u2013 92 a\u00f1os)<\/td>\nDe asintom\u00e1tico a HCM severa; fenotipo independiente del sitio de mutaci\u00f3n.<\/td>\n<\/tr>\n\nDong et al., 2019 (PMID: 30615648)<\/td>\nc.1504C>T (p.Arg502Trp) c.2374C>T (p.Arg792Trp) c.2905G>A (p.Glu969Lys)<\/td>\nMiocardiopat\u00eda fetal<\/td>\nDesorganizaci\u00f3n mioc\u00e1rdica y fibrosis en autopsia, hipertrofia septal, engrosamiento de las paredes ventriculares.<\/td>\nPrenatal \/ mortinato<\/td>\nResultado letal; respalda el potencial patog\u00e9nico en estado homocigoto o compuesto.<\/td>\n<\/tr>\n\nField et al., 2022 (PMID: 27532257)<\/td>\nc.1504C>T(p.Arg502Trp)<\/td>\nMiocardiopat\u00eda hipertr\u00f3fica (familiar)<\/td>\nHipertrofia septal asim\u00e9trica, fracci\u00f3n de eyecci\u00f3n preservada, herencia autos\u00f3mica dominante, penetrancia incompleta.<\/td>\nAdultos<\/td>\nFenotipo leve; se observ\u00f3 segregaci\u00f3n familiar.<\/td>\n<\/tr>\n\nCaso actual (presente informe)<\/td>\nc.1433C>T (p.Ser478Leu)<\/td>\nCardiopat\u00eda cong\u00e9nita con rasgos hipertr\u00f3ficos<\/td>\nDefecto del tabique ventricular con hipertrofia ventricular izquierda conc\u00e9ntrica; no se detectaron otras variantes sarcom\u00e9ricas.<\/td>\n5 meses<\/td>\nSobrevivi\u00f3; variante clasificada como VUS seg\u00fan ACMG\/AMP; se recomienda revaluaci\u00f3n.<\/td>\n<\/tr>\n

Tras un an\u00e1lisis personalizado m\u00e1s detallado que tiene en cuenta todas las herramientas multimodales, la prote\u00edna codificada por este gen se conoce como prote\u00edna C3 de uni\u00f3n a miosina (de RefSeq NM_000256.3), un gen con ubicaci\u00f3n cromos\u00f3mica 11p11.2. Otra informaci\u00f3n: transcripci\u00f3n del c\u00f3digo gen\u00e9tico, ENST00000545968.6.; C\u00f3digo gen\u00e9tico:\u00a0 ENSG00000134571.12; posici\u00f3n de transcripci\u00f3n (incluidos los UTR): hg38 chr11: 47 331 406-47 352 702; tama\u00f1o: 21 297 kb; posici\u00f3n de la regi\u00f3n codificante: hg38 chr11: 47 331 871-47 352 647; tama\u00f1o: 20 777 kb; recuento de exones codificantes: 34.<\/p>\n

La variante se encuentra dentro de un dominio de inmunoglobulina altamente conservado, en una regi\u00f3n previamente asociada con variantes cl\u00ednicamente relevantes. El an\u00e1lisis de la base de datos (ClinVar, UniProt) revel\u00f3 un predominio de variantes pat\u00f3genas en la regi\u00f3n circundante, con escasos informes de variantes de significado incierto y ninguna variante benigna. Estos hallazgos respaldan la posible relevancia funcional de la variante identificada y justifican su integraci\u00f3n con estudios de correlaci\u00f3n fenot\u00edpica y segregaci\u00f3n familiar para su clasificaci\u00f3n adecuada. (Figura 1).<\/p>\n

\"Desaf\u00edoFigura 1: Visualizaci\u00f3n generada mediante UCSC Genome Browser, ensamblaje hg38.<\/p>\n

Seg\u00fan UniProtKB\/Swiss-Prot, la funci\u00f3n molecular del gen MYBPC3 es ser una prote\u00edna asociada a los filamentos gruesos situada en la regi\u00f3n del puente cruzado de las bandas A del m\u00fasculo estriado de los vertebrados.<\/p>\n

In vitro se une al MHC, a la F-actina y a los filamentos finos nativos, y modifica la actividad de la ATPasa de miosina activada por actina. Puede modular la contracci\u00f3n muscular o desempe\u00f1ar una funci\u00f3n m\u00e1s estructural.<\/p>\n

La funci\u00f3n molecular-bioqu\u00edmica del gen MYBPC3, seg\u00fan GENATLAS, consiste en la prote\u00edna C3 de uni\u00f3n a la miosina y la titina, expresada en la banda A de los sarc\u00f3meros, incluyendo dos isoformas card\u00edacas y del m\u00fasculo esquel\u00e9tico r\u00e1pido, que interact\u00faan con la beta-miosina S2 MYBPC3. Los niveles de expresi\u00f3n g\u00e9nica\u00a0 los tejidos se muestran en la figura 2.<\/p>\n

\"FenotipadoFigura 2: Datos de expresi\u00f3n de GTEx RNA-Seq (53 tejidos, 570 donantes). Mediana de expresi\u00f3n m\u00e1s alta: 899,38 RPKM en el coraz\u00f3n \u2013 ventr\u00edculo izquierdo Mediana de expresi\u00f3n total: 1493,97 RPKM.<\/p>\n

La prote\u00edna MYBPC3 (prote\u00edna de uni\u00f3n a miosina C, tipo card\u00edaco) act\u00faa como modulador estructural y funcional del sarc\u00f3mero card\u00edaco (figura 3). Su interacci\u00f3n con la miosina y la titina regula tanto la arquitectura como la contractilidad del miocardio. Las variantes pat\u00f3genas o de significado incierto en este gen pueden alterar la estabilidad del complejo de miosina, alterar la disposici\u00f3n del sarc\u00f3mero o afectar a la regulaci\u00f3n de la contracci\u00f3n, lo que conduce a una disfunci\u00f3n mec\u00e1nica progresiva. Una variante en MYBPC3 representa un riesgo porque compromete directamente un nodo estructural y funcional esencial en la v\u00eda contr\u00e1ctil. Aunque algunas variantes pueden recibir inicialmente una clasificaci\u00f3n como variantes de VUS, su ubicaci\u00f3n en dominios funcionales conservados, su asociaci\u00f3n con fenotipos cl\u00ednicos (como la miocardiopat\u00eda hipertr\u00f3fica o incluso la cardiopat\u00eda cong\u00e9nita) y su potencial efecto disruptivo sobre la din\u00e1mica del sarc\u00f3mero respaldan su relevancia cl\u00ednica. (Salomonis et al., 2025).<\/p>\n

\"FiguraFigura 3. Ruta de contracci\u00f3n del m\u00fasculo estriado (WP383).<\/p>\n

La categorizaci\u00f3n funcional de MYBPC3 basada en las anotaciones de Gene Ontology muestra su participaci\u00f3n en diversos procesos biol\u00f3gicos y funciones moleculares relacionados con la organizaci\u00f3n del sarc\u00f3mero, la regulaci\u00f3n de la transcripci\u00f3n y el metabolismo celular.<\/p>\n

Una b\u00fasqueda en la base de datos HPO (Ontolog\u00eda del Fenotipo Humano) document\u00f3 que este gen, NCBI Gene:4607, con sin\u00f3nimos CMD1MM, CMH4, FHC, LVNC10, MYBP-C y cMyBP-C, se ha asociado con 48 fenotipos y tres afecciones m\u00e9dicas. Las caracter\u00edsticas espec\u00edficas se detallan en las tablas 3 y 4.<\/p>\n

Tabla 3. Afecciones relacionadas con el gen MYBPC3.<\/p>\n\nEnfermedad<\/strong><\/td>\nOMIM<\/strong><\/td>\nORPHA<\/strong><\/td>\nMONDO<\/strong><\/td>\nHerencia<\/strong><\/td>\nRasgos Cl\u00ednicos<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n\n\u00a0 No compactaci\u00f3n del ventr\u00edculo izquierdo 10<\/td>\n615396<\/td>\n54260<\/td>\nMONDO:0014163<\/td>\nAutos\u00f3mica
dominante<\/td>\nInsuficiencia cardiaca congestiva, hipertensi\u00f3n arterial pulmonar, s\u00edncope, aumento del volumen telediast\u00f3lico del ventr\u00edculo\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 izquierdo, miocardiopat\u00eda dilatada<\/td>\n<\/tr>\n\nMiocardiopat\u00eda hipertr\u00f3fica familiar, tipo 4<\/td>\n115197<\/td>\n99739<\/td>\nMONDO:0007268<\/td>\nAutos\u00f3mica
dominante<\/td>\nMiocardiopat\u00eda hipertr\u00f3fica\u00a0
neonatal grave<\/td>\n<\/tr>\n\n\u00a0 Miocardiopat\u00eda dilatada familiar aislada<\/td>\n15200<\/td>\n154<\/td>\n\u00a0 MONDO:0700335<\/td>\nAutos\u00f3mica
dominante,
autos\u00f3mica
recesiva, herencia mitocondrial, recesiva ligada al X<\/td>\nFracci\u00f3n de eyecci\u00f3n del VI menor del 25% y\/o fracci\u00f3n de eyecci\u00f3n del VI menor del 45% con di\u00e1metro telediast\u00f3lico del VI mayor del 117% del valor predicho<\/td>\n<\/tr>\n

Tabla 4. Rasgos fenot\u00edpicos relacionados con el gen MYBPC3.<\/p>\n

\u00a0<\/p>\n

La variante se encuentra en un gen para el que existen directrices espec\u00edficas de ClinGen (Especificaciones del panel de expertos de ClinGen para las directrices de interpretaci\u00f3n de variantes ACMG\/AMP para MYBPC3, versi\u00f3n 1.0.0).<\/p>\n

De acuerdo con las directrices ACMG\/AMP y las especificaciones de Clingen, esta variante se clasifica como de patogenicidad tipo PM2, PP3, con software que respalda y demuestra el efecto sobre la prote\u00edna, datos computacionales (VARITY, Revel, predicci\u00f3n agregada), frecuencias poblacionales (in vitro, datos de predicci\u00f3n estructural en un paciente con presentaci\u00f3n en la infancia con un historial probablemente relacionado en el que, seg\u00fan la sensibilidad a la dosis de ClinGen, hay pruebas suficientes que respaldan la haploinsuficiencia como mecanismo patog\u00e9nico. Esto implica que las variantes con p\u00e9rdida de funci\u00f3n, como las que producen una prote\u00edna truncada y conducen a la expresi\u00f3n de solo el alelo restante, son causantes de la enfermedad. Si bien la variante aqu\u00ed descrita no da lugar a una prote\u00edna truncada, su impacto potencial debe interpretarse a la luz de esta sensibilidad a la dosis establecida.<\/p>\n

DISCUSI\u00d3N<\/strong><\/p>\n

La comprensi\u00f3n actual de la miocardiopat\u00eda hipertr\u00f3fica (MCH) ha evolucionado considerablemente gracias a los an\u00e1lisis gen\u00e9ticos de alta resoluci\u00f3n, que han identificado el gen MYBPC3 como el principal factor contribuyente en una proporci\u00f3n significativa de casos. La mayor\u00eda de las variantes pat\u00f3genas son truncadas, lo que conduce a una haploinsuficiencia proteica y a una alteraci\u00f3n directa del ensamblaje sarcom\u00e9rico, produciendo un estado de hipercontractilidad y relajaci\u00f3n deficiente, el sello distintivo de la fisiopatolog\u00eda de la MCH (Toepfer et al., 2019).<\/p>\n

Aunque las variantes de MYBPC3 se relacionaron inicialmente con fenotipos leves y de aparici\u00f3n tard\u00eda, estudios pedi\u00e1tricos recientes han revelado manifestaciones tempranas y heterog\u00e9neas (Ananthamohan et al., 2024). Field y colaboradores (2022) informaron de que m\u00e1s del 14% de los pacientes menores de 18 a\u00f1os con variantes pat\u00f3genas de MYBPC3 experimentaron eventos adversos graves, como muerte s\u00fabita y arritmias ventriculares graves. De manera similar, en nuestro paciente, el inicio cl\u00ednico se produjo antes del a\u00f1o de edad y se asoci\u00f3 a un fenotipo estructural complejo, lo que respalda el concepto de que la carga al\u00e9lica y la interacci\u00f3n de las variantes pueden modular la gravedad de la enfermedad (Pati\u00f1o Moncayo y Nieto Z\u00e1rate, 2024)<\/p>\n

Ashraf y colaboradores (2025) demostraron adem\u00e1s una amplia variabilidad intrafamiliar en los fenotipos relacionados con MYBPC3, desde hipertrofia leve hasta miocardiopat\u00eda obstructiva con insuficiencia card\u00edaca. Esta variabilidad refleja el presente caso, en el que no se observ\u00f3 miocardiopat\u00eda manifiesta, pero se document\u00f3 un defecto card\u00edaco cong\u00e9nito complejo (ASD, VSD, PDA, reconstrucci\u00f3n de la arteria pulmonar), lo que ampl\u00eda el espectro fenot\u00edpico de MYBPC3 hacia malformaciones del desarrollo.<\/p>\n

La identificaci\u00f3n de la variante c.1433C>T (p.Ser478Leu) refuerza las pruebas emergentes que implican a los genes sarcom\u00e9ricos en la morfog\u00e9nesis card\u00edaca temprana.<\/p>\n

Tudurachi y colaboradores (2023) demostraron que casi el 50 % de las variantes pat\u00f3genas del gen MYBPC3 dan lugar a prote\u00ednas truncadas que se degradan por la degradaci\u00f3n mediada por nonsense (NMD) o las v\u00edas de ubiquitina-proteasoma, mientras que Chiswell y colaboradores (2023) destacaron las disfunciones contr\u00e1ctiles tempranas que afectan a la formaci\u00f3n de las cavidades embrionarias.<\/p>\n

Sierant y colaboradores (2025) han demostrado que las variantes heterocigotas en los genes sarcom\u00e9ricos representan hasta el 10 % de los casos de cardiopat\u00edas cong\u00e9nitas aisladas, que van desde defectos leves hasta complejos, lo que concuerda con el fenotipo de nuestro paciente. De manera similar, Dong y colaboradores (2025) describieron variantes bial\u00e9licas del gen MYBPC3 que contribuyen a la cardiopat\u00eda cong\u00e9nita incluso en familias no consangu\u00edneas, lo que destaca la importancia de explorar las variantes heterocigotas en presentaciones cong\u00e9nitas no letales.<\/p>\n

En consonancia con las directrices actuales (Abbas et al., 2024), este caso subraya el valor diagn\u00f3stico de los paneles de secuenciaci\u00f3n de nueva generaci\u00f3n (NGS) tanto en las miocardiopat\u00edas como en las cardiopat\u00edas cong\u00e9nitas, con un rendimiento de hasta el 60 % en los casos familiares. Adem\u00e1s, las variantes de VUS, como la identificada aqu\u00ed, no deben descartarse, sino integrarse en el marco etiol\u00f3gico cuando existan correlaciones cl\u00ednicas, bioinform\u00e1ticas y familiares consistentes (Richards et al., 2015; Lee et al., 2025).<\/p>\n

En nuestro paciente, el fenotipado reverso y el an\u00e1lisis multimodal revelaron una concordancia entre la funci\u00f3n biol\u00f3gica del gen y los hallazgos cl\u00ednicos observados, lo que ilustra el valor pr\u00e1ctico de la interpretaci\u00f3n din\u00e1mica de variantes. Desde el punto de vista funcional, tanto las variantes truncadas como las no truncadas pueden producir resultados cl\u00ednicos similares, lo que respalda un mecanismo de p\u00e9rdida de funci\u00f3n independiente del locus (Helms et al., 2020). Adem\u00e1s, la deficiencia de MYBPC3 activa las v\u00edas fibr\u00f3ticas y de remodelaci\u00f3n a trav\u00e9s de la se\u00f1alizaci\u00f3n NF-\u03baB, TGF-\u03b21 y HIF-1\u03b1 (Zou et al., 2022), e influye en la regulaci\u00f3n transcripcional y metab\u00f3lica de los cardiomiocitos (Chen et al., 2025).<\/p>\n

Desde el punto de vista cl\u00ednico, nuestros hallazgos coinciden con los de Park y colaboradores (2022), quienes destacaron el infradiagn\u00f3stico de los portadores de variantes pat\u00f3genas de MYBPC3 sin CMH manifiesta, pero con hallazgos ecocardiogr\u00e1ficos sugestivos. Esto refuerza la necesidad de realizar un cribado gen\u00e9tico sistem\u00e1tico en las cardiopat\u00edas estructurales pedi\u00e1tricas.<\/p>\n

Seg\u00fan las especificaciones del Panel de Expertos en Cardiomiopat\u00eda de ClinGen (CMCEP), la variante c.1433C>T (p.Ser478Leu) cumple los criterios PM2 (frecuencia poblacional muy baja) y PP3 (evidencia computacional delet\u00e9rea) de ACMG\/AMP. Adem\u00e1s, MYBPC3 tiene una sensibilidad de haploinsuficiencia de nivel 3 en el mapa de sensibilidad a la dosis de ClinGen, lo que respalda su posible papel causal, incluso aunque est\u00e9 clasificado como VUS.<\/p>\n

Aunque no se pudo realizar un an\u00e1lisis de segregaci\u00f3n familiar, esta sigue siendo un elemento clave para discernir la patogenicidad de la variante. La ausencia de dicho an\u00e1lisis impide la confirmaci\u00f3n definitiva de una relaci\u00f3n causal. Sin embargo, el fenotipo cl\u00ednico consistente, la plausibilidad biol\u00f3gica y las predicciones de patogenicidad in silico sugieren conjuntamente un probable papel contribuyente de esta variante en el fenotipo card\u00edaco del paciente.<\/p>\n

En general, este caso respalda un continuo gen\u00e9tico y fenot\u00edpico que vincula la disfunci\u00f3n sarcom\u00e9rica con la cardiopat\u00eda estructural cong\u00e9nita, lo que destaca la importancia de la evaluaci\u00f3n gen\u00f3mica integral, el seguimiento longitudinal y la interpretaci\u00f3n iterativa de las variantes en la cardiogen\u00e9tica pedi\u00e1trica.<\/p>\n

CONCLUSIONES<\/strong><\/p>\n

La integraci\u00f3n de herramientas gen\u00f3micas multimodales en el estudio de las cardiopat\u00edas cong\u00e9nitas permite comprender mejor la etiolog\u00eda de estos defectos, en particular al revelar la implicaci\u00f3n de genes sarcom\u00e9ricos tradicionalmente relacionados con las miocardiopat\u00edas adquiridas. El an\u00e1lisis de variantes en genes como MYBPC3, bajo marcos de interpretaci\u00f3n espec\u00edficos y estandarizados, como las directrices ACMG\/AMP adaptadas por ClinGen, demuestra que la contribuci\u00f3n gen\u00e9tica a las malformaciones card\u00edacas estructurales puede subestimarse cuando se aplican criterios convencionales sin contextualizaci\u00f3n funcional o fenot\u00edpica.<\/p>\n

La presencia de variantes de significado incierto en genes con expresi\u00f3n card\u00edaca temprana y funci\u00f3n estructural cr\u00edtica subraya la necesidad de tener en cuenta el contexto cl\u00ednico, biol\u00f3gico y evolutivo en su interpretaci\u00f3n. La combinaci\u00f3n de predictores in silico, datos de expresi\u00f3n tisular, evidencia funcional y correlaci\u00f3n fenot\u00edpica representa un enfoque s\u00f3lido para evaluar su posible contribuci\u00f3n patog\u00e9nica, incluso en ausencia de una clasificaci\u00f3n definitiva.<\/p>\n

La implementaci\u00f3n de estrategias de diagn\u00f3stico que incorporan paneles ampliados, fenotipado inverso y criterios de interpretaci\u00f3n gen\u00e9tica din\u00e1mica refuerza la medicina personalizada y de precisi\u00f3n. Este enfoque no solo mejora la detecci\u00f3n de las causas subyacentes, sino que tambi\u00e9n optimiza el seguimiento, la estratificaci\u00f3n del riesgo y el asesoramiento familiar, lo que tiene un impacto directo en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica y el dise\u00f1o de futuras investigaciones en la b\u00fasqueda de la medicina de precisi\u00f3n.<\/p>\n

Declaraci\u00f3n de conflicto de intereses<\/strong><\/p>\n

Los autores declaran que no tienen ning\u00fan conflicto de intereses en relaci\u00f3n con la publicaci\u00f3n de este manuscrito.<\/p>\n

No se ha recibido financiaci\u00f3n para la redacci\u00f3n o publicaci\u00f3n de este manuscrito.\u00a0\u00a0<\/p>\n

Aspectos \u00e9ticos<\/strong><\/p>\n

El estudio fue aprobado por el comit\u00e9 de \u00e9tica institucional. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito para participar del tutor legal del paciente.<\/p>\n

Se obtuvo el consentimiento informado por escrito para la publicaci\u00f3n del caso y los hallazgos gen\u00e9ticos acompa\u00f1antes del tutor legal del paciente.<\/p>\n

Disponibilidad\u00a0 de datos y material<\/strong><\/p>\n

Todos los datos que respaldan los hallazgos de este estudio est\u00e1n disponibles a trav\u00e9s del autor correspondiente previa solicitud razonable.<\/p>\n

Contribuci\u00f3n de los autores<\/strong><\/p>\n

Mariana P\u00e9rez: Conceptualizaci\u00f3n, redacci\u00f3n del borrador original, revisi\u00f3n y edici\u00f3n.<\/p>\n

Lina Moreno: Visualizaci\u00f3n, recursos, supervisi\u00f3n, revisi\u00f3n y edici\u00f3n.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"INTRODUCCI\u00d3N La miocardiopat\u00eda hipertr\u00f3fica (MCH) se caracteriza por un aumento del grosor de la pared ventricular que no…\n","protected":false},"author":2,"featured_media":258248,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[92],"tags":[25,24,165,166,23],"class_list":{"0":"post-258247","1":"post","2":"type-post","3":"status-publish","4":"format-standard","5":"has-post-thumbnail","7":"category-salud","8":"tag-es","9":"tag-espana","10":"tag-health","11":"tag-salud","12":"tag-spain"},"share_on_mastodon":{"url":"https:\/\/pubeurope.com\/@es\/115621028943669686","error":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/258247","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/2"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=258247"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/258247\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/258248"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=258247"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=258247"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=258247"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}