El trabajo reci\u00e9n publicado por Landry et al. se centra en una forma familiar de esclerosis lateral amiotr\u00f3fica (ELA), la m\u00e1s com\u00fan en Brasil, utilizando modelos de neuronas motoras derivadas de iPSC [c\u00e9lulas madre pluripotentes inducidas] humanas. Es un estudio cl\u00e1sico y robusto, en donde inteligentemente se utilizan m\u00e9todos gen\u00e9ticos para estudiar el efecto en neuronas motoras de la prote\u00edna mutada en los pacientes, VAPB, en su forma \u201csana\u201d o mutada (P56S) asociada a la ELA tipo VIII. Por lo general, las conclusiones est\u00e1n bien respaldadas por datos s\u00f3lidos que incluyen an\u00e1lisis funcionales, moleculares y morfol\u00f3gicos, as\u00ed como rescate fenot\u00edpico mediante inhibici\u00f3n farmacol\u00f3gica de la respuesta integrada al estr\u00e9s (ISR).\u00a0<\/p>\n
Entre los fenotipos patol\u00f3gicos que se observan en las motoneuronas que expresan exclusivamente la forma mutante, se encuentra la reducci\u00f3n en la uni\u00f3n entre ret\u00edculo endoplasm\u00e1tico y mitocondria, reducci\u00f3n en el potencial de membrana mitocondrial y en actividad el\u00e9ctrica de las motoneuronas. Los autores integran coherentemente la evidencia existente sobre el rol de VAPB en la uni\u00f3n entre ret\u00edculo endoplasm\u00e1tico y mitocondria y el papel emergente de la ISR en neurodegeneraci\u00f3n. La novedad del estudio es la asociaci\u00f3n directa que hace entre la disfunci\u00f3n mitocondrial, mutaci\u00f3n-espec\u00edfica, por la reducci\u00f3n en su contacto con el ret\u00edculo endoplasm\u00e1tico, y una mayor activaci\u00f3n de la ISR. Algunos de estos fenotipos (no el electrofisiol\u00f3gico) se han observado tambi\u00e9n en neuronas motoras derivadas de iPSC obtenidas de pacientes (con la mutaci\u00f3n en heterocigosis) compar\u00e1ndolos con controles donde se corrige gen\u00e9ticamente la mutaci\u00f3n. Esto corrobora que en los pacientes tambi\u00e9n se pueden dar estos defectos.\u00a0<\/p>\n
Queda por entender c\u00f3mo, mecan\u00edsticamente, la reducci\u00f3n en el contacto entre ret\u00edculo endopl\u00e1smico y mitocondria causada por la mutaci\u00f3n genera mayor estr\u00e9s en estos compartimentos, lo cual lleva a una activaci\u00f3n m\u00e1s elevada de la ISR. De hecho, el rol de la ISR en ELA ha sido estudiado en los \u00faltimos a\u00f1os en m\u00faltiples formas familiares de la enfermedad. Seg\u00fan los autores del estudio, parece ser que, en las diferentes formas de ELA, la activaci\u00f3n elevada de la ISR puede tener un efecto positivo y negativo. Con lo cual, la utilizaci\u00f3n de f\u00e1rmacos que modulen al alza o a la baja esta v\u00eda depender\u00e1 del tipo de paciente de ELA. De hecho, dos ensayos cl\u00ednicos citados en el art\u00edculo, y que potencian la activaci\u00f3n de la ISR, han fallado ya en fases iniciales.\u00a0<\/p>\n
Entre las limitaciones, se reconoce que los resultados se centran en un subtipo gen\u00e9tico espec\u00edfico de ELA, que representa un porcentaje muy bajo de pacientes (\u00a0<\/p>\n
Las implicaciones cl\u00ednicas son claras: este trabajo apoya el estratificado tratamiento de la ELA en funci\u00f3n de la gen\u00e9tica del paciente, y propone la modulaci\u00f3n de la ISR como una diana terap\u00e9utica viable en subgrupos espec\u00edficos. Esto es especialmente relevante tras el fracaso de ensayos cl\u00ednicos con inhibidores de ISR en poblaciones no estratificadas. Adem\u00e1s, se deber\u00e1 estudiar en profundidad c\u00f3mo estos tratamientos pueden corregir la degeneraci\u00f3n de las neuronas motoras sin afectar a c\u00f3mo lidian con el estr\u00e9s celular el resto de las c\u00e9lulas del cuerpo.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"El trabajo reci\u00e9n publicado por Landry et al. se centra en una forma familiar de esclerosis lateral amiotr\u00f3fica…\n","protected":false},"author":2,"featured_media":26900,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[92],"tags":[1813,14817,25,24,165,7550,11289,166,23],"class_list":{"0":"post-26899","1":"post","2":"type-post","3":"status-publish","4":"format-standard","5":"has-post-thumbnail","7":"category-salud","8":"tag-ela","9":"tag-enfermedades-neurodegenerativas","10":"tag-es","11":"tag-espana","12":"tag-health","13":"tag-neurociencia","14":"tag-neurologia","15":"tag-salud","16":"tag-spain"},"share_on_mastodon":{"url":"","error":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/26899","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/2"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=26899"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/26899\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/26900"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=26899"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=26899"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=26899"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}