Tiene numerosos premios y reconocimientos del mundo cient\u00edfico, pero podr\u00eda recibir otro sobre tener sue\u00f1os, ser visionario y salir airoso. De hecho, en 2002 escribi\u00f3 un art\u00edculo en el que auguraba: \u201cEn la pr\u00f3xima d\u00e9cada las primeras estrategias de combinaci\u00f3n eficaces de inmunoterapia del c\u00e1ncer estar\u00e1n disponibles\u201d.\u00a0Ignacio Melero, codirector de Inmunolog\u00eda e Inmunoterapia de la Cl\u00ednica Universidad de Navarra y del CIMA,<\/b>\u00a0habla con entusiamo de estos hallazgos. \u201cLa profec\u00eda ha acabado siendo real\u201d, dice. Reconoce que le ha ilusionado el \u00faltimo galard\u00f3n recibido, el\u00a0premio ESMO para Inmuno-Oncolog\u00eda de la Sociedad Europea de Oncolog\u00eda M\u00e9dica<\/b>\u00a0\u201cpor sus contribuciones de las \u00faltimas d\u00e9cadas en este campo de la Medicina\u201d; un reconocimiento que apenas tienen un pu\u00f1ado de profesionales. \u201cLos premiados anteriores han hecho contribuciones excepcionales y no consideraba que estaba a ese nivel\u201d, asegura. Pero sobre los motivos por los qu\u00e9 ha recibido este premio podr\u00edan hablar muchos pacientes que en los \u00faltimos a\u00f1os se han beneficiado de los avances en inmunoterapia frente al c\u00e1ncer, entre ellos los de tumores hep\u00e1ticos. A pie de calle,\u00a0la inmunoterapia trata de estimular al sistema inmunitario del organismo para luchar contra el tumor<\/b>. Una revoluci\u00f3n en el abordaje del c\u00e1ncer y una realidad hoy. \u201cHemos vivido un sue\u00f1o. Nos estamos desempolvando de surfear la primera ola. Vemos olas enormes que vienen detr\u00e1s y vamos a intentar subirnos a ellas\u201d, indica. De hecho, apunta que\u00a0en unos tres a\u00f1os \u201cvamos a vivir un salto\u201d con una nueva generaci\u00f3n de inmunomoduladores m\u00e1s potentes.<\/b><\/p>\n
\u00bfLa idea de utilizar el sistema inmunitario para tratar el c\u00e1ncer es una de las m\u00e1s revolucionarias de las \u00faltimas d\u00e9cadas?<\/b><\/p>\n
S\u00ed. Los primeros pasos se dieron entre 1995 y 2005. Hubo cuatro o cinco investigadores, dos de ellos premios Nobel, que lideraron grupos de investigaci\u00f3n. Fue clave el hecho de que se trasladasen r\u00e1pidamente los conceptos (anticuerpos monoclonales, inhibidores de checkpoint) a varias compa\u00f1\u00edas para su desarrollo<\/p>\n
\u00bfPuede explicar la base, en qu\u00e9 consiste la inmunoterapia?<\/b><\/p>\n
Si se piensa en las c\u00e9lulas del sistema inmunitario que pueden reconocer y destruir el c\u00e1ncer utilizamos una analog\u00eda: tienen un mecanismo de arranque, como los coches; frenos, de mano, de pie; aceleradores y luego hay problemas de ruedas y del terreno sobre el que se circula. Lo que ha revolucionado el tratamiento del c\u00e1ncer a trav\u00e9s de la inmunoterapia ha sido bloquear los frenos. Era muy relevante saber que el c\u00e1ncer es capaz de enga\u00f1ar al sistema inmunitario y pisar sus frenos. Descubrir estos frenos y bloquear su funci\u00f3n es lo que tuvo \u00e9xito. En un porcentaje de pacientes la respuesta inmunitaria frente al c\u00e1ncer est\u00e1 aparcada cuesta abajo y al quitar los frenos el coche anda. Esto ocurre entre el 15% y 30% de los pacientes.<\/p>\n
Son pioneros de la inmunomodulaci\u00f3n en c\u00e1ncer. \u00bfQueda mucho por saber?<\/b><\/p>\n
En los a\u00f1os 80 las herramientas de anticuerpos de laboratorio y biolog\u00eda molecular permitieron esclarecer muchos mecanismos del sistema inmunitario. El gran secreto de la generaci\u00f3n de investigadores en inmunomodulaci\u00f3n para el tratamiento mediante inmunoterapia es fijarnos en esos mecanismos e intentar explotarlos para dirigirlos contra el c\u00e1ncer. Pero nos queda mucho para entender el sistema inmunitario. Lo principal es conseguir llevar eficacia a la mayor parte de pacientes con c\u00e1ncer. Es el desaf\u00edo.<\/p>\n
Ya est\u00e1 en los hospitales<\/b>.<\/p>\n
Y en los cultivos celulares, en los ratones, lo empezamos a tener en los pacientes. Cabe pensar que vamos a tener en poco tiempo la siguiente generaci\u00f3n de f\u00e1rmacos bioespec\u00edficos, que bloquean un freno y bloquean una sustancia que permite la vascularizaci\u00f3n del tumor. Probablemente van a subir la barra de eficacia otro 20%.<\/p>\n
\u00bfCu\u00e1ndo estar\u00e1n disponibles?<\/b><\/p>\n
Hay ensayos cl\u00ednicos en fase III. Creo que lo veremos antes de tres a\u00f1os: otra generaci\u00f3n de inmunomoduladores m\u00e1s potente.<\/p>\n
\u00bfC\u00f3mo cambi\u00f3 el pron\u00f3stico cuando se empezaron a aplicar estos tratamientos?<\/b><\/p>\n
Un 20% de pacientes respond\u00edan a tratamientos. Pero lo m\u00e1s llamativo es que con inmunoterapia vemos lo que llamamos \u2018cola al final de la curva\u2019, es decir pacientes largos supervivientes. Primero lo vimos en melanoma.<\/p>\n
\u00bfSe aplica en todos los tumores?<\/b><\/p>\n
Se aplica en muchos aunque todav\u00eda no est\u00e1 oficialmente aprobado como eficaz en otros. Por ejemplo, en c\u00e1ncer de colon por ahora la eficacia es parcial o c\u00e1ncer de ovario. Es eficaz en melanona, c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico, de cabeza y cuello, est\u00f3mago, hepatocarcinoma, enfermedad de hodgkin, c\u00e1ncer de vejiga…<\/p>\n
\u00bfPero en qu\u00e9 porcentaje de pacientes funciona ahora?<\/b><\/p>\n
Una respuesta se produce cuando el tumor ha perdido el 30% de su tama\u00f1o visto radiol\u00f3gicamente en las lesiones diana. En c\u00e1ncer de pulm\u00f3n beneficiamos al 45-50%, y much\u00edsimo al 20%; en mama triple negativo al 25-30%; en cabeza y cuello mucho al 20% y claramente al 40%; en melanoma a m\u00e1s del 60% y much\u00edsimo al 50% y en c\u00e1ncer renal al 50%; en h\u00edgado al 40% y much\u00edsimo al 30%.<\/p>\n
\u00bfLa inmunoterapia es ya el tratamiento de primera elecci\u00f3n en algunos tumores?<\/b><\/p>\n
Es el tratamiento de primera elecci\u00f3n en el 70% de los pacientes con c\u00e1ncer, combinada o no con el tratamiento est\u00e1ndar. Hay casos en los que se utiliza sola.<\/p>\n
\u00bfQu\u00e9 se logra al combinar tratamientos?<\/b><\/p>\n
La palabra clave es sinergia. Que los mecanismos interact\u00faen entre s\u00ed de tal manera que la eficacia resultante no sea solo la suma sino que sea un factor multiplicativo.<\/p>\n
\u00bfLes llamaban hace a\u00f1os visionarios?<\/b><\/p>\n
La verdad es que hubo fracasos importantes intentando vacunar con ant\u00edgenos tumorales, es como arrancar el motor de la respuesta inmunitaria. Hasta ahora ha tenido poca eficacia. Por contra, la estrategia de reprimir los mecanismos inhibitorios (bloquear los frenos) ten\u00eda eficacia en unos pacientes.<\/p>\n
\u00bfCu\u00e1ndo comenz\u00f3 a aplicarse?<\/b><\/p>\n
Los primeros ensayos fueron en 2002-03.<\/p>\n
Para la ciencia es muy poco tiempo<\/b>. S\u00ed. Cuando descubrimos que se pod\u00edan desbloquear esos frenos en la primera enfermedad donde se puso de manifiesto que era eficaz fue en melanoma. Pero la revoluci\u00f3n fue descubrir que era eficaz en un 20% de pacientes con c\u00e1ncer renal y de pulm\u00f3n. Nosotros propusimos a las compa\u00f1\u00edas farmac\u00e9uticas que estaban desarrollando estos agentes bloqueantes de freno (inhibidores de checkpoint) probar su efecto sobre el c\u00e1ncer primario de h\u00edgado. Daba miedo porque suele asentarse sobre un h\u00edgado con enfermedad inflamatoria, como hepatitis, y pod\u00edamos despertarla. Pero no fue as\u00ed. Y empezamos los tratamientos en Pamplona. Vimos respuestas claras y los tumores disminu\u00edan su tama\u00f1o en un 20% de pacientes.<\/p>\n
\u00bfCu\u00e1les fueron los siguientes pasos?<\/b><\/p>\n
En ese contexto se prob\u00f3 la combinaci\u00f3n de varios bloqueantes de frenos (de pie y mano), el CTLA-4 y PD1. En melanoma demostraba eficacia sin\u00e9rgica (m\u00e1s potente) y lo probamos en hepatocarcinoma. En las primeras series de pacientes logramos el 30% de pacientes vivos y libres de tumor a los cinco a\u00f1os del diagn\u00f3stico. Fue un hito. Cuando yo estudiaba esos pacientes mor\u00edan antes de seis meses.<\/p>\n
\u00bfQu\u00e9 siente al formar parte de este avance?<\/b><\/p>\n
Ha sido una enorme alegr\u00eda tener un papel protagonista en traer la inmonuterapia moduladora para tratar el c\u00e1ncer primario de h\u00edgado. He tenido reconocimientos por eso. Lo cierto es que ha habido una profusi\u00f3n enorme de ensayos cl\u00ednicos con la idea de bloquear los frenos pero a mi se me reconoce m\u00e1s por pisar los aceleradores.<\/p>\n
\u00bfSiguiendo con el s\u00edmil del coche, en qu\u00e9 consiste pisar el acelerador?<\/b><\/p>\n
Cuando estuve en Seattle descubrimos un acelerador, que es un receptor de las c\u00e9lulas del sistema inmunitario que pueden reconocer y destruir tumores. Solo sale a la superficie de las c\u00e9lulas cuando reconoce lo que puede haber sido un ant\u00edgeno tumoral (prote\u00ednas o mol\u00e9culas de las c\u00e9lulas tumorales). Si lo tocas, por ejemplo con anticuerpos de laboratorio, incrementa su actividad, se divide m\u00e1s y crea un ej\u00e9rcito para reconocer y destruir tumores. Es la mol\u00e9cula 4-1BB. Vimos que al accionar esa mol\u00e9cula \u00e9ramos capaces de inducir rechazo.<\/p>\n
\u00bfD\u00f3nde centr\u00f3 su investigaci\u00f3n?<\/b><\/p>\n
En tumores s\u00f3lidos intentamos utilizar esos aceleradores. El pie que pisa el acelerador son unos anticuerpos de laboratorio (anticuerpos monoclonales). Hab\u00edamos visto en ratones que el bloqueo de los frenos m\u00e1s apretar el acelerador era sin\u00e9rgico y mejoraba la eficacia. En la primera generaci\u00f3n de aceleradores, donde participamos en el desarrollo, observamos que era capaz de inducir respuestas en los tumores aunque en unos pacientes precipitaba inflamaci\u00f3n en el h\u00edgado.<\/p>\n
\u00bfPor d\u00f3nde salieron de ese callej\u00f3n?<\/b><\/p>\n
La siguiente generaci\u00f3n ha consistido en hacer anticuerpos de laboratorio multiespec\u00edficos que dianizan el tumor, es decir uno de los brazos del anticuerpo monoclonal lleva a los anticuerpos bioespec\u00edficos al tumor y el otro brazo act\u00faa sobre el acelerador 4-1BB. La industria farmac\u00e9utica est\u00e1 desarrollando unos 14 agentes basados en este concepto. En la CUN tenemos que ver con cinco. Hay un f\u00e1rmaco que est\u00e1 ya en fase III para el tratamiento de c\u00e1ncer de pulm\u00f3n refractario con muy buenos resultados. Esperamos que supere a la quimioterapia convencional que se utiliza en esa situaci\u00f3n. Hay otros f\u00e1rmacos que en combinaci\u00f3n con otras terapias est\u00e1n demostrando eficacia en distintos ensayos. En breve creo que empezaremos a demostrar la superioridad sobre el tratamiento convencional.<\/p>\n
Al final generan una guerra en el interior del organismo.<\/b><\/p>\n
S\u00ed. Nuestro problema principal es que generamos da\u00f1o colateral. Por eso, un porcentaje de pacientes a los que les bloqueamos los frenos del sistema inmunitario tienen reacciones autoinmunes. Se pueden solucionar pero nos gustar\u00eda poderlas prevenir y tratar.<\/p>\n
\u00bfInvestigan para evitarlo?<\/b><\/p>\n
S\u00ed. Otra \u00e1rea de trabajo es en intervenciones que disminuyan la incidencia de los efectos adversos autoinmunes y mejoren la eficacia.<\/p>\n
\u00bfEntonces ahora hay que centrarse en disminuir efectos adversos?<\/b><\/p>\n
No. Queremos subir la barra de eficacia mediante combinaciones. Vamos aprendiendo cada vez m\u00e1s y nuestros objetivo principal es beneficiar a los pacientes en los que no se logra aunque ahora tenga que pagar el precio de efectos adversos.<\/p>\n
Se trata de levantar el freno, de acelerar…y a veces unido a otros tratamientos.<\/b><\/p>\n
Y m\u00e1s. En algunos casos el problema que tenemos es que el motor no est\u00e1 arrancado. Intentamos aprender c\u00f3mo arrancar el motor de la mejor manera posible. Hay trucos. Nuestro favorito en el laboratorio es intentar convertir el tumor en una especie de vacuna inyectando sustancias en el interior del tumor. Tambi\u00e9n participan las vacunas personalizadas: se identifican los ant\u00edgenos tumorales de cada paciente y se formulan de la manera m\u00e1s inmunog\u00e9nica. La idea es que esta vacunaci\u00f3n consiga arrancar el motor, que haya una respuesta inmunitaria.<\/p>\n
\u00bfTrabajan en m\u00e1s \u00e1mbitos, porque parece que hay muchos frentes abiertos?<\/b><\/p>\n
S\u00ed. El tejido tumoral es hostil a las c\u00e9lulas del sistema inmunitario que pueden destruirlo. Tienen sustancias que son da\u00f1inas para estas c\u00e9lulas. Por eso estamos trabajando en la carretera, en eliminar los baches y las curvas para facilitar que las c\u00e9lulas del sistema inmunitario puedan funcionar y sobrevivir mejor detr\u00e1s de las l\u00edneas enemigas para hacer mejor su funci\u00f3n. Intentamos interferir con varias sustancias que hacen que el tejido tumoral sea hostil. En las combinaciones hay tambi\u00e9n tratamiento que van en ese v\u00eda, en actuar en la carretera.<\/p>\n
Se trata de atacar por todos los lados al tumor.<\/b><\/p>\n
S\u00ed. En definitiva, intentamos descubrir por qu\u00e9 son resistentes los tumores, identificar los mecanismos e interferir.<\/p>\n
\u00abLa asignatura pendiente es saber a qu\u00e9 pacientes beneficia y a cu\u00e1les no\u00bb<\/b><\/p>\n
Inmunolog\u00eda no es una especialidad \u2018popular\u2019 \u00bfPor qu\u00e9 la eligi\u00f3?<\/b><\/p>\n
Fui Alumno Interno en la carrera del profesor Jes\u00fas Prieto, un enamorado del tremendo papel del sistema inmunitario en la defensa frente a enfermedades infecciosas, mecanismos de enfermedades autoinmunes, rechazo de trasplantes y en el papel para tratar el c\u00e1ncer. En Madrid hab\u00eda un centro donde estaba Manuel Ortiz de Land\u00e1zuri que ten\u00eda cinco de los mejores inmun\u00f3logos del pa\u00eds. Tuve acceso en la especialidad a una formaci\u00f3n experimental y cl\u00ednica extraordinaria. Un privilegio.<\/p>\n
Fue hace 40 a\u00f1os…<\/b><\/p>\n
S\u00ed. Pertenezco a una de las escuelas que fue pionera en la inmnoterapia que funciona. Por una serie de experimentos en ratones llegamos a la conclusi\u00f3n de que, manipulando los mecanismos de inhibici\u00f3n y activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas del sistema inmunitario, era posible despertar una respuesta inmunitaria latente, que estaba inhibida en muchos casos, y que al ser despertada podr\u00eda tratar eficazmente el c\u00e1ncer.<\/p>\n
\u00bfPor qu\u00e9 beneficia a unos pacientes y a otros no?<\/b><\/p>\n
Es la asignatura pendiente. La respuesta es encontrar biomarcadores, par\u00e1metros en el tumor o en el paciente que nos digan que el tratamiento va a funcionar o no. Hemos encontrado algunos. Por ejemplo, un pie que pisa el freno, PD-L1, enriquece la predicci\u00f3n pero no de forma cuantitativa. Pero nuestra capacidad de predicci\u00f3n sigue siendo peque\u00f1a.<\/p>\n
\u00bfPero ya pueden adelantar algo?<\/b><\/p>\n
Podemos asignar probabilidades pero sin dejar de ofrecer el tratamiento. Est\u00e1 pendiente. Hemos contribuido al descubrimiento de dos o tres biomarcadores, uno de ellos la interleucina-8. Es un factor de resistencia que usan las c\u00e9lulas tumorales para atraer a c\u00e9lulas del sistema inmunitario cuya misi\u00f3n es reprimir a otras c\u00e9lulas del sistema inmunitario.<\/p>\n
\u00bfCuando tengan el mapa de los biomarcadores podr\u00e1n predecir mejor?<\/b><\/p>\n
S\u00ed. Esa predicci\u00f3n servir\u00e1 para ahorrar efectos adversos, dinero y, sobre todo, nos permitir\u00eda seleccionar a qu\u00e9 pacientes introducir en ensayos cl\u00ednicos para probar una combinaci\u00f3n o f\u00e1rmacos que sean realmente eficaces para ellos<\/p>\n
\u00a0\u00bfQu\u00e9 otros objetivos tienen sobre la mesa?<\/b><\/p>\n
Entender los mecanismos de resistencia e interferirlos. Hemos publicado en Nature la primera evidencia del bloqueo de un factor de resistencia (GDF15) que es un repelente que usan los tumores. Cuando lo utilizan no dejan entrar en el tumor a los linfocitos que pueden destruirlos. Neutralizando ese factor repelente y dando inhibidores de checkpoint (bloqueantes de los frenos) el tratamiento es sin\u00e9rgico y rescatamos pacientes refractarios, los que no responden a tratamientos. Los resultados van bien. Se est\u00e1n lanzando ensayos cl\u00ednicos con esta estrategia. Tambi\u00e9n estamos probando su seguridad y trabajando con la presentaci\u00f3n antig\u00e9nica de segunda mano.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Tiene numerosos premios y reconocimientos del mundo cient\u00edfico, pero podr\u00eda recibir otro sobre tener sue\u00f1os, ser visionario y…\n","protected":false},"author":2,"featured_media":311085,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[92],"tags":[13952,73191,25,24,165,10619,3612,73190,166,23],"class_list":{"0":"post-311084","1":"post","2":"type-post","3":"status-publish","4":"format-standard","5":"has-post-thumbnail","7":"category-salud","8":"tag-clinica","9":"tag-codirector","10":"tag-es","11":"tag-espana","12":"tag-health","13":"tag-ignacio","14":"tag-inmunologia","15":"tag-melero","16":"tag-salud","17":"tag-spain"},"share_on_mastodon":{"url":"https:\/\/pubeurope.com\/@es\/115795809058768894","error":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/311084","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/2"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=311084"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/311084\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/311085"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=311084"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=311084"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=311084"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}