Un equipo de la Facultad de Medicina de Harvard, en Boston (Estados Unidos), ha logrado descifrar el modo de acci\u00f3n de una nueva familia de antivirales frente a los virus del herpes, al detallar la estructura y el comportamiento de las enzimas virales cuando entran en contacto con estos compuestos.<\/p>\n
El trabajo, difundido este lunes en la revista \u201cCell\u201d, podr\u00eda allanar el camino para dise\u00f1ar terapias frente a cepas resistentes del virus del herpes simple (VHS) y frente a otros pat\u00f3genos basados en ADN.<\/p>\n
El estudio, liderado por los profesores Jonathan Abraham y Joseph Loparo, recurri\u00f3 a la microscop\u00eda electr\u00f3nica criog\u00e9nica (crio-EM) y a pinzas \u00f3pticas para seguir en tiempo real c\u00f3mo los antivirales denominados inhibidores de la helicasa-primasa (IHP) bloquean una enzima clave del VHS-1 durante la copia de su material gen\u00e9tico. Las im\u00e1genes obtenidas, con resoluci\u00f3n casi at\u00f3mica, permitieron observar por primera vez c\u00f3mo los f\u00e1rmacos se acoplan a las prote\u00ednas virales e interrumpen su actividad.<\/p>\n
Abraham ha atendido a numerosos pacientes con el sistema inmunitario debilitado que desarrollan infecciones graves por VHS resistentes a los tratamientos habituales. Esta resistencia aparece cuando el virus se expone repetidamente al mismo tipo de antiviral. Adem\u00e1s de su labor cl\u00ednica, Abraham es profesor asociado de microbiolog\u00eda en la HMS y analiza c\u00f3mo la arquitectura f\u00edsica de los virus condiciona las infecciones, la evoluci\u00f3n de la enfermedad y la respuesta inmune, lo que le sit\u00faa en una posici\u00f3n privilegiada para abordar este problema.<\/p>\n
\u201cComo m\u00e9dico, es desalentador que la medicina pueda curar a un paciente con c\u00e1ncer, pero este requiera inmunosupresi\u00f3n que lo deja vulnerable a un virus que no responde a los mejores medicamentos disponibles para tratarlo. Como investigador, esto me inspira a aprender todo lo posible sobre c\u00f3mo funciona el virus para que podamos seguir encontrando mejores opciones para las personas que padecen cepas resistentes de virus\u201d, se\u00f1ala.<\/p>\n
En la actualidad, varios representantes de esta nueva generaci\u00f3n de antivirales se est\u00e1n evaluando en ensayos cl\u00ednicos en Estados Unidos, y uno de ellos ya ha sido autorizado en Jap\u00f3n. Aun as\u00ed, el modo de actuaci\u00f3n de estos f\u00e1rmacos emergentes segu\u00eda siendo en gran parte desconocido, por lo que Abraham y su equipo se propusieron aclarar parte de estos mecanismos.<\/p>\n
Para ello, Abraham colabor\u00f3 con el coautor principal Joseph Loparo, profesor de qu\u00edmica biol\u00f3gica y farmacolog\u00eda molecular de la HMS, aprovechando los \u00faltimos avances en biolog\u00eda estructural y en t\u00e9cnicas de imagen. Su objetivo fue desentra\u00f1ar los mecanismos biof\u00edsicos que intervienen cuando los nuevos antivirales se unen a una enzima esencial en el ciclo vital del VHS y la dejan inactiva.<\/p>\n
El grupo de Abraham se centr\u00f3 en detallar la estructura de los puntos exactos en los que los f\u00e1rmacos se fijan a la prote\u00edna viral, mientras que el equipo de Loparo se ocup\u00f3 de registrar en tiempo real c\u00f3mo se desarrolla ese proceso de uni\u00f3n y c\u00f3mo consigue bloquear la prote\u00edna.<\/p>\n
\u201cUna verdadera fortaleza de este estudio es la combinaci\u00f3n de im\u00e1genes atom\u00edsticas de alta resoluci\u00f3n de las prote\u00ednas virales unidas por los inhibidores y la obtenci\u00f3n de im\u00e1genes en tiempo real de las prote\u00ednas virales en acci\u00f3n\u201d, afirma Loparo.<\/p>\n
Un adversario viral persistente y complejo<\/p>\n
Los virus del herpes son responsables de infecciones como la varicela, el herpes z\u00f3ster o la mononucleosis; tambi\u00e9n se han asociado con determinados c\u00e1nceres, patolog\u00edas autoinmunes y otras enfermedades, y suelen permanecer latentes en el organismo durante toda la vida. Dentro de este grupo, el VHS-1 es conocido por originar el herpes labial, aunque tambi\u00e9n puede provocar encefalitis en adultos sanos y cuadros muy graves en personas inmunodeprimidas.<\/p>\n
Los antivirales actualmente aprobados act\u00faan sobre la ADN polimerasa viral, la prote\u00edna encargada de copiar el genoma del virus. Sin embargo, han aparecido variantes del virus que ya no responden bien a estos f\u00e1rmacos. Entre las alternativas en desarrollo figura una clase de compuestos llamados inhibidores de la helicasa-primasa (IHP), que se dirigen a la helicasa-primasa viral, otra enzima imprescindible para la multiplicaci\u00f3n de los herpesvirus.<\/p>\n
La helicasa viral se ocupa de desenrollar el genoma del virus, separando y relajando las hebras de ADN entrelazadas hasta convertirlas en ADN monocatenario. De este modo, expone la informaci\u00f3n gen\u00e9tica para que la polimerasa pueda copiarla.<\/p>\n
En paralelo, la primasa viral inicia la s\u00edntesis de una peque\u00f1a mol\u00e9cula de ARN que act\u00faa como punto de anclaje para la nueva copia del genoma, de forma similar a la pieza inferior de una cremallera que permite al deslizador engancharse a los dientes.<\/p>\n
Im\u00e1genes de precisi\u00f3n casi at\u00f3mica<\/p>\n
Hasta el momento, ning\u00fan trabajo hab\u00eda conseguido desvelar con detalle las estructuras de las enzimas del VHS, como la helicasa-primasa. Una de las dificultades es su gran flexibilidad: se desplazan, giran y cambian de forma constantemente. La disponibilidad de un inhibidor potente, los f\u00e1rmacos HPI, ha permitido ahora inmovilizar estas enzimas en una conformaci\u00f3n estable que puede visualizarse. Sin este tipo de compuesto, subrayan Abraham y sus colaboradores, el estudio no habr\u00eda sido posible.<\/p>\n
El equipo emple\u00f3 microscop\u00eda electr\u00f3nica criog\u00e9nica (crio-EM) para obtener, con resoluci\u00f3n casi at\u00f3mica, la estructura tridimensional de la helicasa-primasa del HSV-1 cuando se encuentra unida a distintos inhibidores.<\/p>\n
Los cient\u00edficos tambi\u00e9n recurrieron a la crio-EM para observar c\u00f3mo la helicasa-primasa viral se coordina con la polimerasa durante la replicaci\u00f3n del ADN. La estructura de este complejo de mayor tama\u00f1o podr\u00eda se\u00f1alar nuevos puntos vulnerables para el dise\u00f1o de f\u00e1rmacos, al mostrar las caracter\u00edsticas f\u00edsicas y qu\u00edmicas de las zonas donde una mol\u00e9cula terap\u00e9utica podr\u00eda unirse y bloquear la replicaci\u00f3n viral.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Un equipo de la Facultad de Medicina de Harvard, en Boston (Estados Unidos), ha logrado descifrar el modo…\n","protected":false},"author":2,"featured_media":291355,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[92],"tags":[25,24,165,166,23],"class_list":{"0":"post-320485","1":"post","2":"type-post","3":"status-publish","4":"format-standard","5":"has-post-thumbnail","7":"category-salud","8":"tag-es","9":"tag-espana","10":"tag-health","11":"tag-salud","12":"tag-spain"},"share_on_mastodon":{"url":"https:\/\/pubeurope.com\/@es\/115830105237514850","error":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/320485","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/2"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=320485"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/320485\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/291355"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=320485"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=320485"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=320485"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}