El Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa cr\u00f3nica, caracterizada principalmente por trastornos de movimiento. Sus s\u00edntomas m\u00e1s frecuentes son los temblores, la rigidez muscular, la lentitud de movimientos y los problemas de equilibrio o postura. Su causa es la muerte progresiva de las neuronas responsables de producir dopamina, un neurotransmisor fundamental para procesos como el control del movimiento, la memoria, la recompensa cerebral y el aprendizaje, entre otros. Aunque puede aparecer en edades m\u00e1s tempranas, afecta principalmente a personas mayores de 60 a\u00f1os y es la segunda enfermedad neurodegenerativa m\u00e1s frecuente despu\u00e9s del Alzheimer.<\/p>\n
La terapia m\u00e1s frecuente y efectiva para tratar el Parkinson es la administraci\u00f3n de levodopa (L-Dopa), un f\u00e1rmaco que el cerebro puede transformar en dopamina. El desarrollo de este f\u00e1rmaco a fines de la d\u00e9cada del 60\u2019 marc\u00f3 un hito en la historia de la medicina y permiti\u00f3 mejorar la vida de los pacientes al facilitarles recuperar funciones motoras que antes se consideraban perdidas. Aunque la L-Dopa es considerado el tratamiento \u201cest\u00e1ndar\u201d para el Parkinson, luego de su administraci\u00f3n prolongada pueden aparecer efectos secundarios, como disquinesias (movimientos repetitivos err\u00e1ticos que el paciente no puede controlar), fluctuaciones en la respuesta al medicamento o incluso ciertos s\u00edntomas cognitivos y emocionales. Comprender mejor las razones de estos efectos no deseados es importante para optimizar las terapias vigentes.<\/p>\n
Un reciente estudio realizado por un equipo de investigaci\u00f3n del CONICET en el Centro de Investigaciones en Qu\u00edmica Biol\u00f3gica de C\u00f3rdoba (CIQUIBIC, CONICET-UNC) y un laboratorio de la Universidad Grenoble Alpes (Francia) revel\u00f3 que L-Dopa adem\u00e1s de cumplir su rol terap\u00e9utico cl\u00e1sico interact\u00faa con la estructura interna de las neuronas de una manera hasta ahora desconocida, generando alteraciones que podr\u00edan ser una de las causas de los efectos adversos que suelen aparecer despu\u00e9s de muchos a\u00f1os de tratamiento. El estudio fue publicado en la revista especializada\u00a0npj Parkinson\u2019s Disease, del grupo Nature.<\/p>\n
A trav\u00e9s de diversos ensayos los equipos cient\u00edficos descubrieron que L-Dopa puede incorporarse a los microt\u00fabulos que forman parte del esqueleto interno de las neuronas. Estos microt\u00fabulos funcionan como \u201crieles\u201d microsc\u00f3picos que permiten el movimiento interno de sustancias esenciales y tienen un papel crucial en el mantenimiento de la conexi\u00f3n entre las neuronas (sinapsis). \u201cEl problema es que cuando L-Dopa se integra en estos microt\u00fabulos los hace menos din\u00e1micos afectando su ingreso a las espinas dendr\u00edticas, estructuras que funcionan como las \u2018antenas\u2019 receptoras de la neurona donde se forman las sinapsis. Como consecuencia directa de esto, las neuronas comienzan a perder espinas, claves para la comunicaci\u00f3n neuronal. Entendemos que esta inestabilidad sin\u00e1ptica podr\u00eda explicar algunas de las complicaciones que aparecen luego de un tiempo prolongado de tomar L-Dopa\u201d, se\u00f1ala Gast\u00f3n Bisig, investigador del CONICET en el CIQUIBIC y uno de los l\u00edderes del estudio.<\/p>\n
Los ensayos<\/strong><\/p>\n Para poder comprobar esta hip\u00f3tesis, los investigadores utilizaron como modelo de estudio cultivos primarios de neuronas; c\u00e9lulas nerviosas que se obtienen de una regi\u00f3n espec\u00edfica del cerebro de un rat\u00f3n y que se cultivan en el laboratorio bajo condiciones controladas que les permiten madurar y desarrollarse como lo har\u00edan en el cerebro. Estas c\u00e9lulas fueron tratadas con L-Dopa y mediante microscopios de alta resoluci\u00f3n se analiz\u00f3 c\u00f3mo cambiaba la forma y la cantidad de espinas dendr\u00edticas. En el marco de estos experimentos, tambi\u00e9n realizaron tinciones espec\u00edficas con mol\u00e9culas fluorescentes que les permitieron visualizar estructuras internas de las c\u00e9lulas. As\u00ed pudieron ver en tiempo real la din\u00e1mica de los microt\u00fabulos dentro de las neuronas, es decir, c\u00f3mo los \u201crieles\u201d crecen, se acortan y se mueven. Adem\u00e1s, trabajaron con neuronas modificadas gen\u00e9ticamente que no poseen ciertas enzimas esenciales para que la L-Dopa se incorpore en los microt\u00fabulos; lo que permiti\u00f3 demostrar que los efectos negativos suceden solo cuando esta incorporaci\u00f3n realmente ocurre.<\/p>\n \u201cPor otra parte, realizamos estudios bioqu\u00edmicos complementarios en \u2018tubos de ensayo\u2019, donde armamos microt\u00fabulos purificados enriquecidos en L-Dopa. Este sistema artificial nos permiti\u00f3 evaluar reacciones que ocurren en el interior de las c\u00e9lulas, pero en un entorno controlado. De esta forma, pudimos comprobar que, una vez que la L-Dopa se incorpora en los microt\u00fabulos, las enzimas naturales de la c\u00e9lula no logran removerla, lo que sugiere que este cambio puede persistir en el tiempo\u201d, afirma la primera autora del estudio Agustina Zorginotti, quien hoy trabaja en la Universidad Grenoble Alpes e hizo su doctorado en el CIQUIBIC con una beca del CONICET bajo la direcci\u00f3n de Bisig.<\/p>\n La posibilidad de nuevas estrategias terap\u00e9uticas futuras<\/strong><\/p>\n De acuerdo con Bisig y Zorginotti, si bien\u00a0no hay dudas que L-Dopa sigue siendo una herramienta indispensable para el tratamiento de los s\u00edntomas motores del Parkinson<\/strong>, los resultados de su estudio abren la puerta a una reflexi\u00f3n importante sobre su uso prolongado. \u201cSi la L-Dopa modifica los microt\u00fabulos de manera estable y produce una p\u00e9rdida progresiva de espinas dendr\u00edticas y sinapsis, esto podr\u00eda contribuir a varios de los problemas que aparecen con los a\u00f1os. Comprender este mecanismo brinda una posible explicaci\u00f3n estructural para esos efectos\u201d, afirma Bisig.<\/p>\n Asimismo, ambos destacan que los hallazgos realizados abren la posibilidad de desarrollar nuevas estrategias terap\u00e9uticas que apunten a proteger los microt\u00fabulos o impedir que la L-Dopa se incorpore en ellos. \u201cIncluso podr\u00edan inspirar el dise\u00f1o de tratamientos complementarios que mantengan la plasticidad sin\u00e1ptica y reduzcan la vulnerabilidad de las neuronas al deterioro. En conjunto, nuestros resultados invitan a pensar la terapia del Parkinson de una manera m\u00e1s integral, considerando no solo la qu\u00edmica del neurotransmisor sino tambi\u00e9n la salud estructural de las conexiones neuronales\u201d, agrega Zorginotti.<\/p>\n Bisig destaca que este trabajo fue realmente un esfuerzo conjunto entre el equipo del CIQUIBIC y el laboratorio de la universidad francesa, a cargo de la investigadora argentina Leticia Peris, en el que Zorginotti tuvo un rol central como nexo. Una parte de los experimentos se realiz\u00f3 en \u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0Argentina cuando la joven cient\u00edfica realizaba su doctorado y otra parte se llev\u00f3 a cabo en Francia durante las dos estad\u00edas de investigaci\u00f3n que realiz\u00f3 all\u00ed para completar su tesis. M\u00e1s tarde, ya en su etapa posdoctoral en el grupo de la Peris, pudo continuar y profundizar estas l\u00edneas de estudio.<\/p>\n \u201cGracias a este ida y vuelta constante se integraron dos enfoques complementarios. Desde Argentina aportamos experiencia en estudios\u00a0in vitro\u00a0y en cultivos neuronales, mientras que el equipo franc\u00e9s sum\u00f3 su especializaci\u00f3n en din\u00e1mica de espinas dendr\u00edticas y en el uso de modelos animales modificados para las enzimas que incorporan L-Dopa en microt\u00fabulos. Esta articulaci\u00f3n permiti\u00f3 avanzar con mayor rapidez y, sobre todo, con una mirada m\u00e1s amplia y completa de la que podr\u00eda haber logrado cualquiera de los laboratorios trabajando por separado\u201d, afirma Bisig.<\/p>\n Para finalizar, Zorginotti se\u00f1ala que m\u00e1s all\u00e1 de la parte experimental, en una investigaci\u00f3n de este tipo hay una gran cantidad de tareas que no siempre se ven, que van desde la planificaci\u00f3n de los experimentos, el an\u00e1lisis y la discusi\u00f3n de los resultados, hasta la redacci\u00f3n del manuscrito y las revisiones. \u201cPoder contar con un equipo en el que cada parte aporta su experiencia y perspectiva para alcanzar un objetivo en com\u00fan hizo que el proyecto fuera mucho m\u00e1s completo\u201d, concluye.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"El Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa cr\u00f3nica, caracterizada principalmente por trastornos de movimiento. 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