Un estudio publicado en Nature Communications revela una nueva forma de medir directamente ese proceso de edici\u00f3n, conocido como splicing. Se trata de la primera vez que se ha podido obtener una visi\u00f3n clara de c\u00f3mo los tumores reconfiguran de manera sistem\u00e1tica sus instrucciones gen\u00e9ticas para favorecer su crecimiento y supervivencia, lo que podr\u00eda se\u00f1alar nuevas v\u00edas para controlar el c\u00e1ncer.<\/p>\n
Como prueba de concepto, el m\u00e9todo se aplic\u00f3 a biopsias de tumores s\u00f3lidos. Se identificaron alrededor de 120 nuevas dianas terap\u00e9uticas posibles, mol\u00e9culas que en el futuro podr\u00edan ser moduladas al alza o a la baja para restablecer el equilibrio en la maquinaria de edici\u00f3n celular.\u00a0<\/p>\n
\u201cEn lugar de contar piezas, nuestro enfoque ha consistido en comprender comportamientos, lo que nos ha permitido disponer de una nueva forma de orientarse en la biolog\u00eda ca\u00f3tica de un tumor. Es pronto, pero nos ofrece un mapa mucho m\u00e1s claro de d\u00f3nde buscar nuevas maneras de atacar la enfermedad\u201d, afirma el doctor Miquel Anglada Girotto, primer autor del estudio e investigador posdoctoral en el Centro de Regulaci\u00f3n Gen\u00f3mica de Barcelona.\u00a0<\/p>\n
Medir las ediciones en lugar de los editores\u00a0<\/strong><\/p>\n En el interior de cada c\u00e9lula, las instrucciones gen\u00e9ticas se copian primero en mensajes temporales. Antes de que esos mensajes se usen, algunos fragmentos son eliminados y el resto se vuelve a ensamblar. Este paso de edici\u00f3n permite que un \u00fanico gen genere distintos mensajes capaces de producir prote\u00ednas diferentes, una caracter\u00edstica necesaria para la vida compleja.\u00a0<\/p>\n Casi todos los c\u00e1nceres secuestran el splicing celular, alterando la forma en que los mensajes se cortan y se pegan. Los tumores lo hacen para producir variantes de prote\u00ednas que les permiten crecer con mayor rapidez, ocultarse del sistema inmunitario o hacerse resistentes a los tratamientos.\u00a0<\/p>\n Para comprender este proceso, habitualmente se miden las mol\u00e9culas que realizan la edici\u00f3n, tambi\u00e9n conocidas como factores de splicing. Sin embargo, estos editores celulares pueden controlarse de m\u00faltiples maneras ocultas, de modo que su actividad puede aparentar no haber cambiado incluso cuando las propias prote\u00ednas est\u00e1n siendo destruidas, modificadas qu\u00edmicamente o desplazadas a otras partes de la c\u00e9lula. El resultado suele ser una imagen confusa que dificulta el avance en la b\u00fasqueda de nuevas formas de controlar la enfermedad.\u00a0<\/p>\n Tecnolog\u00eda VIPER<\/p>\n Un equipo del Centro de Regulaci\u00f3n Gen\u00f3mica de Barcelona y de la Universidad de Columbia abord\u00f3 este problema invirtiendo la l\u00f3gica y midiendo las ediciones en s\u00ed mismas, en lugar de los editores.\u00a0<\/p>\n Los investigadores adaptaron una tecnolog\u00eda ya existente llamada VIPER para medir qu\u00e9 fragmentos del mensaje de un gen se conservan y cu\u00e1les se eliminan. Estos patrones act\u00faan como huellas dactilares sobre los mensajes gen\u00e9ticos y revelan qu\u00e9 fuerzas de edici\u00f3n estaban realmente activas, con independencia de c\u00f3mo est\u00e9n regulados los editores.\u00a0<\/p>\n La t\u00e9cnica puede emplearse sobre datos de secuenciaci\u00f3n de ARN, ampliamente disponibles. Esto implica que puede aplicarse a miles de muestras ya existentes sin necesidad de realizar nuevos experimentos.\u00a0<\/p>\n Dos programas ocultos del c\u00e1ncer\u00a0<\/strong><\/p>\n Los investigadores aplicaron VIPER a cerca de 10.000 biopsias tumorales correspondientes a 14 tipos distintos de c\u00e1ncer procedentes de The Cancer Genome Atlas, una base de datos p\u00fablica. Cada biopsia se encuentra emparejada con muestras de tejido sano para su comparaci\u00f3n.\u00a0<\/p>\n Fueron identificados dos grandes programas de edici\u00f3n celular que aparec\u00edan de forma reiterada en todos los tipos de c\u00e1ncer. Uno de ellos se comportaba como un acelerador, aumentando su actividad en los tumores y asoci\u00e1ndose a peores resultados cl\u00ednicos. El otro actuaba como un freno, perdiendo fuerza en el c\u00e1ncer y vincul\u00e1ndose a una mayor supervivencia.\u00a0<\/p>\n El hallazgo sugiere que los c\u00e1nceres, pese a su diversidad, comparten estrategias comunes de edici\u00f3n celular que hab\u00edan permanecido ocultas en investigaciones centradas \u00fanicamente en los genes.\u00a0<\/p>\n Al analizar qu\u00e9 caracter\u00edsticas biol\u00f3gicas pod\u00edan inclinar el equilibrio de edici\u00f3n de una c\u00e9lula hacia el c\u00e1ncer, se hallaron alrededor de un centenar de candidatos. Entre los m\u00e1s destacados figuraba un gen denominado FUS, m\u00e1s conocido por su papel en trastornos neurol\u00f3gicos. Aunque apenas ha sido estudiado en investigaci\u00f3n oncol\u00f3gica, su fuerte se\u00f1al predictiva sugiere que podr\u00eda merecer mucha m\u00e1s atenci\u00f3n.\u00a0<\/p>\n M\u00e1s all\u00e1 del c\u00e1ncer<\/p>\n Las implicaciones van m\u00e1s all\u00e1 del c\u00e1ncer. Dado que la t\u00e9cnica se centra en el resultado de la edici\u00f3n gen\u00e9tica y no en su causa espec\u00edfica, podr\u00eda aplicarse a numerosas enfermedades en las que las c\u00e9lulas alteran la forma en que ensamblan sus instrucciones.\u00a0<\/p>\n \u201cEmpezamos con el c\u00e1ncer porque los datos estaban disponibles, pero el enfoque podr\u00eda funcionar para cualquier enfermedad en la que las c\u00e9lulas cambien la manera en que editan sus mensajes, incluidos los trastornos neurol\u00f3gicos o las enfermedades inmunitarias\u201d, concluye el doctor Anglada Girotto.\u00a0<\/p>\n El trabajo fue liderado por Miquel Anglada Girotto junto con Luis Serrano y Samuel Miravet-Verde en el CRG. El estudio se apoya en herramientas anal\u00edticas desarrolladas originalmente por Andrea Califano y su equipo en la Universidad de Columbia. La investigaci\u00f3n fue financiada por el Consejo Europeo de Investigaci\u00f3n, el Ministerio de Ciencia e Innovaci\u00f3n de Espa\u00f1a y la Generalitat de Catalunya.\u00a0<\/p>\n