1980-luvun alussa Shimon Sakaguchi tutki hiirten kateenkorvien tuottamia soluja Nagoyassa Japanissa paikallisessa syöpäinstituutissa. Häntä kiinnosti immuunipuolustus, eli se, miten elimistö puolustautuu erilaisia mikrobeja ja viruksia vastaan.
Ihmisellä kateenkorva sijaitsee rintaontelon välikarsinassa sydämen etupuolella. Siellä kypsyy niin sanottuja T-soluja. Ne ovat tärkeä osa ihmisen immuunijärjestelmää: niin sanotut avustaja-T-solut partioivat jatkuvasti elimistöä, ja huomatessaan sitä uhkaavan mikrobin ne tekevät hälytyksen.
Toinen joukko T-soluja toimii tuhoajina: ne eliminoivat solun, jonka virus tai joku muu vihollinen on infektoinut. Ne voivat myös hyökätä syöpäsoluja vastaan.
Erilaisia T-soluja on valtava määrä, mikä varmistaa sen, että ne tunnistavat erilaisia ihmisen elimistöön tunkeutuvia mikrobeja.
Jo 1980-luvulla tiedettiin, että kateenkorvassa kypsyvät T-solut joutuvat siellä jonkinlaiseen ”testiin”, jonka tarkoitus on varmistaa, että T-solut eivät hyökkäisi elimistön omaan kudokseen.
Joskus kuitenkin käy niin, että tämä kateenkorvan kontrolli ei toimi kuten pitäisi. Seurauksena on, että T-solut hyökkäävätkin ihmisen kehon omien solujen kimppuun. Näin ne edesauttavat sairauksia, jotka tunnemme autoimmuunisairauksina.
1980-luvulla jotkut tutkijat myös arvelivat, että ehkäpä on vielä yksi erityinen T-solujen joukko, jonka tehtävänä on estää tällaisten kateenkorvan testistä jostain syystä läpi lipsahtaneiden T-solujen ei-haluttua toimintaa. Osa alan tutkijoista kuitenkin liioitteli tutkimustuloksiaan, ja aihealueen tutkimisesta tuli epämuodikasta, sitä pidettiin pikemminkin nolona ja häpeällisenä.
”Sen alan tutkimus meni vähän puihin, ja pitkään aikaan kukaan ei uskaltanut koskea aiheeseen”, kertoo Eliisa Kekäläinen, Helsingin yliopiston bakteorologian ja immunologian osaston apulaisprofessori.
”Sitten tuli tyyppi, joka katsoi asiaa vähän uudesta näkökulmasta.”
Se tyyppi oli Shimon Sakaguchi, joka uskalsi jatkaa omia tutkimuksiaan työryhmänsä kanssa. Tällä viikolla Nobel-komitea ilmoitti hänen saaneen lääketieteen Nobelin yhdessä amerikkalaisten Mary E. Brunkowin ja Fred Ramsdellin kanssa.
Hiiriä sinnikkäästi tutkimalla Shimon Sakaguchi viimein löysi uuden T-solujen ryhmän, niin sanotut säätelijä-T-solut.
Sakaguchin työn ansiosta tiedetään, että nämä solut toimivat poliiseina, jotka estävät kateenkorvan testeistä livahtaneiden, elimistön omia soluja uhkaavien tappaja-T-solujen toimintaa. Myös nämä säätelijä-T-solut syntyvät kateenkorvassa, mutta toimivat imusolmukkeissa ja kudoksissa ympäri elimistön.
Näin säätelijä-T-solut suojaavat meitä. Kuvassa vasemmalla (1) kateenkorvan kontrollista läpi päässyt tuhoava T-solu reagoi kehon proteiiniin. Oikealla (2) säätelijä-T-solu havaitsee, että kyseessä on virheellinen hyökkäys ja rauhoittaa tuhoavan T-solun. Tämä estää autoimmuunitauteja. Kuva: The Nobel Committee for Physiology or Medicine / Mattias Karlén
Manhattan-projektin sivutuote
Kun Sakaguchi julkaisi tutkimuksensa vuonna 1995, sitä oli edeltänyt yli kymmenen vuoden tutkimus hiirikokeineen. Moni epäili japanilaistutkijan löytöä, kunnes amerikkalaistutkijat Mary Brunkow ja Fred Ramsdell tekivät omat havaintonsa.
Brunkow ja Ramsdell kiinnostuivat 1940-luvulla laboratoriossa syntyneestä hiirikannasta, jonka elimistöä säteily oli vaurioittanut. Tämä niin sanottu scurfy-hiirikanta oli ydinpommia kehittäneen Manhattan-projektin sivutuotos: vaurioituneet hiiret kantoivat geeniä, joka aiheutti uroshiirissä vakavan autoimmuunitaudin.
Lääketieteen Nobel-palkinnon saaneet Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell ja Shimon Sakaguchi. Kuva: Niklas Elmehed / Nobel Prize Outreach
Brunkow ja Ramsdell ovat syntyneet 1960-luvun alussa ja tekivät tutkimustaan 1990-luvulla biotekniikkayrityksessä, joka kehitti lääkkeitä autoimmuunitauteja vastaan. He alkoivat etsiä näiden scurfy-hiirten geenimutaatiota. Vaikka tutkijoiden menetelmät olivat kehittyneitä 1940- ja 1950-lukuun verrattuna, ne eivät olleet läheskään nykypäivän tasolla, ja mutatoituneen geenin etsiminen oli kuin neulan etsintää heinäsuovasta, kuten Nobel-komitea kuvailee aineistossaan.
Lopulta geeni kuitenkin löytyi. Vuonna 2001 Brunkow ja Ramsdell osoittivat Nature Genetics -lehden julkaisemassa tutkimuksessa, että mutaatio Foxp3-geenissä aiheuttaa paitsi scurfy-hiirikannan vakavan autoimmuunitaudin, myös harvinaisen ihmisen autoimmuunitaudin, joka tunnetaan nimellä IPEX.
Parin vuoden kuluessa Sakaguchi sekä muut tutkijat ymmärsivät, että Brunkowin ja Ramsdellin tunnistama Foxp3-geeni kontrolloi Sakaguchin jo aiemmin löytämien säätelijä-T-solujen kehitystä ja toimintaa.
”Brunkowin ja Ramsdellin tutkimus johti siihen, että säätelijä-T-soluja pystyttiin tutkimaan. Niitä tutkitaan yhä jatkuvasti”, Kekäläinen sanoo.
Säätelijä-T-solut varmistavat, että oma immuunijärjestelmämme ei hyökkää elimistön omia kudoksia vastaan. Niillä on merkittävä rooli autoimmuunitautien puhkeamisen estämisessä. Näihin kuuluvat monet hyvin tavalliset taudit, kuten ykköstyypin diabetes, kilpirauhasen vajaatoiminta ja nivelreuma sekä tulehdukselliset suolistosairaudet.
Säätelijä-T-soluilla on rooli myös syövän syntymisessä. Jos ne toimivat väärässä paikassa, ne voivat estää elimistön omaa puolustusta syöpää vastaan.
Säätelijä-T-soluihin vaikuttamalla voitaisiin myös kenties vaikuttaa elimistön hylkimisreaktioihin elinsiirtopotilailla.
Hoitoja ei vielä ole
Sellaisia hoitoja ei vielä ole, jossa pystyttäisiin siirtämään säätelijä-T-soluja ihmiseltä toiselle, kertoo Eliisa Kekäläinen. Näitä Sakaguchi ja monet muut yrittävät nyt kehittää.
”Kehitys ei ole helppoa, sillä säätelijä-T-solut ovat monimuotoisia ja monimutkaisia soluja. Niitä tulee eri lähteistä ja ne toimivat eri tilanteissa eri tavoin. Siksi hoitojen kehitys on ollut aika vaikeaa.”
Edistystä on kuitenkin tapahtunut, samalla kun lääketieteen keinot ja teknologia ovat kehittyneet. On esimerkiksi opittu tekemään Car-T-soluhoitoja. Näissä potilaalta itseltään eristettyjä T-soluja muokataan geneettisesti.
”Nyt yritetään oppia tekemään Car-T-säätelijäsolu, joka estäisi hyvin spesifisti tiettyä toista solua.”
Epäsuorasti säätelijä-T-soluihin vaikuttavia hoitoja on jo paljon, Eliisa Kekäläinen kertoo. ”Jotkut hoidot tukevat voimakkaasti säätelijä-T-solujen toimintaa.”
Kekäläinen iloitsee siitä, että Nobel-palkinto meni perustutkimukselle, joka ei tähtää vaikkapa tiettyyn yksittäiseen hoitoon, vaan pyrkii paljastamaan aiemmin tuntemattomia mekanismeja elimistömme toiminnassa.
”Olin vähän yllättynyt, että Sakaguchi, Brunkow ja Ramsdell saivat palkinnon nyt, koska läpimurtoa lääkekehityksessä ei ole vielä syntynyt. Mutta ilman heidän tekemäänsä perustutkimusta ja siitä seuranneita löytöjä ei nykyinen hoitojen kehityskään olisi mahdollista.”