L\u2019amylose \u00e0 transthyr\u00e9tine (ATTR) d\u00e9signe un ensemble de maladies, caract\u00e9ris\u00e9es par l’accumulation anormale d’une m\u00eame prot\u00e9ine dans diff\u00e9rents organes : la transthyr\u00e9tine (TTR).<\/p>\n
La transthyr\u00e9tine : de sa fonction essentielle \u00e0 la maladie<\/p>\n
Essentielle au bon fonctionnement de notre organisme, la transthyr\u00e9tine (TTR) est une prot\u00e9ine produite principalement par le foie, mais aussi, en moindre quantit\u00e9, par le cerveau et la r\u00e9tine.<\/p>\n
C\u2019est une prot\u00e9ine de transport. Depuis le foie, elle est lib\u00e9r\u00e9e dans le sang et assure le transport de l\u2019hormone thyro\u00efdienne (thyroxine) et de la vitamine A (r\u00e9tinol). Son nom d\u00e9coule directement de cette fonction : TRANSport de THYroxine et de RETINol.<\/p>\n
Dans certaines conditions, la transthyr\u00e9tine normalement soluble peut s\u2019agr\u00e9ger en fibrilles amylo\u00efdes : des agr\u00e9gats de prot\u00e9ines mal repli\u00e9es et insolubles. Ces d\u00e9p\u00f4ts provoquent une toxicit\u00e9 cellulaire et des l\u00e9sions tissulaires, perturbant le fonctionnement normal des organes concern\u00e9s.<\/p>\n
L\u2019amylose \u00e0 transthyr\u00e9tine (ATTR) regroupe ainsi plusieurs pathologies ayant pour point commun l\u2019accumulation de ces fibrilles insolubles, compos\u00e9es de prot\u00e9ines TTR anormalement agr\u00e9g\u00e9es.<\/p>\n
Selon les formes, la maladie peut toucher le syst\u00e8me nerveux p\u00e9riph\u00e9rique et autonome (SNA), le c\u0153ur, le tube digestif, les reins, mais aussi le corps vitr\u00e9 de l\u2019\u0153il et les leptom\u00e9ninges, fines membranes entourant le cerveau et la moelle \u00e9pini\u00e8re.<\/p>\n
Deux formes principales d\u2019amylose \u00e0 transthyr\u00e9tine<\/p>\n
Deux formes principales d\u2019amylose syst\u00e9mique peuvent se d\u00e9velopper \u00e0 partir de la transthyr\u00e9tine (TTR) :<\/p>\n
ATTR h\u00e9r\u00e9ditaire : une mutation g\u00e9n\u00e9tique transmise<\/p>\n
Dans l\u2019amylose \u00e0 transthyr\u00e9tine h\u00e9r\u00e9ditaire (hATTR), une mutation g\u00e9n\u00e9tique modifie la s\u00e9quence du g\u00e8ne codant pour la prot\u00e9ine TTR, ce qui la rend instable et favorise son repliement. Plus de 130 variants g\u00e9n\u00e9tiques ont \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9s \u00e0 ce jour.<\/p>\n
Les prot\u00e9ines d\u00e9fectueuses ainsi produites s\u2019accumulent progressivement dans diff\u00e9rents organes et peuvent alors provoquer des atteintes cardiaques, digestives, mais aussi neurologiques.<\/p>\n
Chaque enfant d\u2019un parent porteur a un risque sur deux d\u2019h\u00e9riter du g\u00e8ne mut\u00e9. Bien que la mutation soit pr\u00e9sente d\u00e8s la naissance, les d\u00e9p\u00f4ts amylo\u00efdes ne se forment qu\u2019\u00e0 l\u2019\u00e2ge adulte.<\/p>\n
Chaque mutation d\u00e9termine un profil clinique sp\u00e9cifique, avec un \u00e2ge d\u2019apparition, des organes atteints et des sympt\u00f4mes qui lui sont propres. Les atteintes les plus fr\u00e9quentes concernent le c\u0153ur et le syst\u00e8me nerveux, provoquant respectivement une cardiomyopathie ou une neuropathie. Le tube digestif peut aussi \u00eatre touch\u00e9. D\u2019autres organes sont parfois concern\u00e9s, comme les reins, les yeux.<\/a><\/p>\n Certains porteurs de ces mutations g\u00e9n\u00e9tiques ne d\u00e9velopperont aucun sympt\u00f4me, tandis que d\u2019autres auront des sympt\u00f4mes l\u00e9gers, ou pr\u00e9senteront une forme s\u00e9v\u00e8re de la maladie.<\/p>\n La majorit\u00e9 des amyloses h\u00e9r\u00e9ditaires sont li\u00e9es \u00e0 la transthyr\u00e9tine, mais certaines peuvent impliquer d\u2019autres prot\u00e9ines. Dans l\u2019ensemble, ces maladies restent rares, avec une pr\u00e9valence estim\u00e9e \u00e0 environ un cas pour 100\u202f000 personnes.<\/p>\n ATTR de type sauvage : la forme non h\u00e9r\u00e9ditaire<\/p>\n L\u2019amylose \u00e0 transthyr\u00e9tine de type sauvage (ATTRwt pour wild-type ATTR) n\u2019est pas li\u00e9e \u00e0 une mutation g\u00e9n\u00e9tique. On parle de type sauvage car la prot\u00e9ine en cause est la forme naturelle (non mut\u00e9e) de la transthyr\u00e9tine TTR.<\/p>\n Bien que non mut\u00e9e, cette prot\u00e9ine peut devenir instable, se replier anormalement et former des d\u00e9p\u00f4ts amylo\u00efdes similaires \u00e0 ceux observ\u00e9s dans les formes h\u00e9r\u00e9ditaires.<\/p>\n Le m\u00e9canisme exact \u00e0 l\u2019origine de ce mauvais repliement n\u2019est pas encore totalement compris, mais la perte de stabilit\u00e9 naturelle de la prot\u00e9ine avec l\u2019\u00e2ge semble \u00eatre un facteur d\u00e9terminant.<\/p>\n L\u2019amylose \u00e0 transthyr\u00e9tine de type sauvage est ainsi associ\u00e9e au vieillissement. Elle touche principalement les hommes \u00e2g\u00e9s, l\u2019\u00e2ge moyen au diagnostic se situant autour de 75 ans. Souvent sous-diagnostiqu\u00e9e, elle concernerait environ 1\u202f% des hommes de plus de 80 ans.<\/p>\n Il s\u2019agit d’une amylose syst\u00e9mique : des d\u00e9p\u00f4ts amylo\u00efdes de transthyr\u00e9tine peuvent se former dans l\u2019ensemble de l\u2019organisme.\u00a0Lorsqu\u2019ils concernent le c\u0153ur, ils rigidifient ses parois, ralentissant son remplissage et entra\u00eenant des troubles du rythme ou une insuffisance cardiaque.<\/p>\n Un syndrome du canal carpien peut parfois constituer un sympt\u00f4me pr\u00e9coce de la maladie.<\/p>\n Dans la majorit\u00e9 des formes d\u2019ATTR, le foie est la principale source de production de la transthyr\u00e9tine. Bien qu\u2019il ne soit g\u00e9n\u00e9ralement pas endommag\u00e9, c\u2019est lui qui fabrique la prot\u00e9ine anormale \u00e0 l\u2019origine des d\u00e9p\u00f4ts. C\u2019est pourquoi la transplantation h\u00e9patique a longtemps constitu\u00e9 le traitement de r\u00e9f\u00e9rence pour r\u00e9duire ou stopper la production de TTR d\u00e9fectueuse.<\/p>\n Depuis quelques ann\u00e9es, l\u2019arriv\u00e9e des th\u00e9rapies \u00e0 base d\u2019ARN interf\u00e9rents (ARNi) a profond\u00e9ment transform\u00e9 la prise en charge des formes h\u00e9r\u00e9ditaires de la maladie.<\/p>\n Ces traitements reproduisent un m\u00e9canisme naturel de r\u00e9gulation cellulaire. Ils ciblent pr\u00e9cis\u00e9ment l\u2019ARN messager<\/a> (ARNm) codant pour la synth\u00e8se de la prot\u00e9ine TTR, afin de bloquer \u00e0 la source la production de cette prot\u00e9ine d\u00e9fectueuse.<\/p>\n