Les nouveaux traitements comme l\u2019Ozempic suscitent l\u2019espoir, mais ils ne sauraient \u00e0 eux seuls enrayer une \u00e9pid\u00e9mie aux causes profondes et multiples, temp\u00e8rent les chercheurs Alexandre Duparc, Olivier Lairez Philippe Terral (universit\u00e9 de Toulouse) et Tania Pachef (universit\u00e9 de Picardie Jules Verne).<\/p>\n
La lutte contre l\u2019ob\u00e9sit\u00e9 est l\u2019un des enjeux majeurs de la m\u00e9decine du XXIe\u00a0si\u00e8cle. Cette maladie chronique, aux nombreuses complications physiques, psychologiques et sociales a vu sa pr\u00e9valence mondiale doubler entre\u00a01990 et\u00a02022, date \u00e0 laquelle elle touche, selon l\u2019Organisation mondiale de la sant\u00e9 (OMS), plus d\u2019un milliard de personnes (880\u00a0millions d\u2019adultes et 160\u00a0millions d\u2019enfants<\/a>).<\/p>\n La France n\u2019est pas \u00e9pargn\u00e9e. On consid\u00e8re qu\u2019environ 8\u00a0millions de Fran\u00e7aises et de Fran\u00e7ais sont actuellement concern\u00e9s par l\u2019ob\u00e9sit\u00e9. Sa pr\u00e9valence<\/a> est pass\u00e9e de 8,5\u00a0% en\u00a01997 \u00e0 15\u00a0% en\u00a02012, puis 17\u00a0% en\u00a02020<\/a> et cette tendance va se poursuivre dans les ann\u00e9es \u00e0 venir.<\/a><\/p>\n <\/p>\n R\u00e9cemment, de nouveaux m\u00e9dicaments \u2013 les analogues de l\u2019hormone intestinale glucagon-like peptide-1 (GLP-1)<\/a> \u2013 ont int\u00e9gr\u00e9 l\u2019arsenal th\u00e9rapeutique, suscitant de nouveaux espoirs. Cependant, ils ne permettront pas \u00e0 eux seuls de vaincre l\u2019ob\u00e9sit\u00e9. Explications.<\/p>\n De nouvelles mol\u00e9cules efficaces<\/p>\n L\u2019OMS d\u00e9finit le surpoids et l\u2019ob\u00e9sit\u00e9 comme une accumulation anormale ou excessive de graisse<\/a>, pr\u00e9sentant un risque pour la sant\u00e9. Une personne est consid\u00e9r\u00e9e comme en surpoids si son indice de masse corporelle (IMC) est sup\u00e9rieur \u00e0 25, et comme ob\u00e8se si celui-ci d\u00e9passe 30.<\/p>\n Historiquement, la prise en charge th\u00e9rapeutique de cette maladie s\u2019est structur\u00e9e autour d\u2019une approche pluridisciplinaire et globale alliant conseils d\u2019hygi\u00e8ne de vie (activit\u00e9 physique, alimentation), suivi psychologique, pr\u00e9vention et traitement des complications. Pour les cas les plus s\u00e9v\u00e8res, le recours \u00e0 la chirurgie bariatrique<\/a> peut \u00eatre envisag\u00e9.<\/p>\n Les th\u00e9rapeutiques m\u00e9dicamenteuses sont longtemps rest\u00e9es en retrait. On se souvient de l\u2019\u00e9chec du dexfenfluramine (nom commercial Isomeride, autoris\u00e9 en France de\u00a01985 \u00e0\u00a01997), puis du benfluorex (nom commercial Mediator, autoris\u00e9 de\u00a01976 \u00e0\u00a02009). Tous deux ont \u00e9t\u00e9 retir\u00e9s du march\u00e9 en raison de leurs effets secondaires aux cons\u00e9quences dramatiques, notamment cardiaques (d\u00e9gradation des valves cardiaques) et pulmonaires (hypertension art\u00e9rielle pulmonaire). Le Mediator reste associ\u00e9 \u00e0 l\u2019un des plus retentissants scandales sanitaires des derni\u00e8res d\u00e9cennies<\/a>.<\/p>\n Depuis peu, une nouvelle classe de mol\u00e9cules est \u00e0 la disposition du corps m\u00e9dical pour lutter contre l\u2019ob\u00e9sit\u00e9\u00a0: les analogues du peptide glucagon-like 1 (GLP-1). Cette petite hormone permet d\u2019augmenter la production d\u2019insuline, et donc de mieux absorber le glucose. Elle a un effet central b\u00e9n\u00e9fique sur la sati\u00e9t\u00e9 et retarde la vidange gastrique (le vidage de l\u2019estomac). Parmi ces nouveaux m\u00e9dicaments figurent le liraglutide (commercialis\u00e9 sous les noms Saxenda pour l\u2019ob\u00e9sit\u00e9 ou Victoza pour le diab\u00e8te), le s\u00e9maglutide (noms commerciaux Wegovy pour l\u2019ob\u00e9sit\u00e9 ou Ozempic pour le diab\u00e8te) et le tirz\u00e9patide (Mounjaro).<\/p>\n Prescrites sous forme d\u2019injections hebdomadaires, ces mol\u00e9cules \u00e9taient d\u00e9j\u00e0 indiqu\u00e9es en routine dans la prise en charge du diab\u00e8te de type 2. Plusieurs essais cliniques de grande envergure chez les sujets ob\u00e8ses ou en surpoids mais indemnes de diab\u00e8te ont d\u00e9montr\u00e9 l\u2019efficacit\u00e9 de ces m\u00e9dicaments en compl\u00e9ment d\u2019une prise en charge alliant di\u00e9t\u00e9tique et activit\u00e9 physique. Le b\u00e9n\u00e9fice semble d\u00e9passer la seule perte de poids, puisqu\u2019on constate \u00e9galement une am\u00e9lioration de certains param\u00e8tres cardiovasculaires et m\u00e9taboliques.<\/p>\n L\u2019autorisation de mise sur le march\u00e9 permet actuellement de les prescrire en compl\u00e9ment d\u2019un r\u00e9gime hypocalorique et d\u2019une augmentation de l\u2019activit\u00e9 physique, chez l\u2019adulte ayant un indice de masse corporelle <\/a>sup\u00e9rieur \u00e0 30\u00a0kg\/m2 ou sup\u00e9rieur \u00e0 27 en cas de co-morbidit\u00e9 li\u00e9e au poids. Toutefois, l\u2019Assurance maladie ne les rembourse pas.<\/p>\n Ces traitements, qui apparaissent comme simples, efficaces et moins invasifs que la chirurgie, ont soulev\u00e9 un enthousiasme l\u00e9gitime. Il est cependant illusoire d\u2019imaginer que le combat contre l\u2019ob\u00e9sit\u00e9 puisse se r\u00e9duire \u00e0 l\u2019injection hebdomadaire d\u2019un m\u00e9dicament. En effet, les causes de l\u2019ob\u00e9sit\u00e9 et du surpoids sont multifactorielles, et d\u00e9passent la probl\u00e9matique du seul d\u00e9s\u00e9quilibre entre apports et d\u00e9penses caloriques.<\/p>\n Ob\u00e9sit\u00e9, surpoids\u00a0: des multiples causes<\/p>\n Les travaux de recherche ont r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que les risques de surpoids et d\u2019ob\u00e9sit\u00e9 d\u00e9pendent de plusieurs d\u00e9terminants<\/a>\u00a0: des facteurs g\u00e9n\u00e9tiques (et \u00e9pig\u00e9n\u00e9tiques), endocriniens (autrement dit, hormonaux), m\u00e9dicamenteux (certains traitements augmentent le risque), psychologiques, sociologiques ou encore environnementaux.<\/p>\n Concernant ce dernier point, on sait aujourd\u2019hui que de nombreuses substances omnipr\u00e9sentes dans l\u2019environnement sont class\u00e9es comme ob\u00e9sog\u00e8nes. Elles peuvent perturber notre m\u00e9tabolisme hormonal (perturbateurs endocriniens), modifier notre microbiote intestinal<\/a>, ou agir \u00e0 l\u2019\u00e9chelle g\u00e9n\u00e9tique et \u00e9pig\u00e9n\u00e9tique.<\/p>\n Dans ce contexte, le concept d\u2019exposome, d\u00e9fini comme \u00ab\u00a0l\u2019ensemble des expositions environnementales au cours de la vie, y compris les facteurs li\u00e9s au mode de vie, d\u00e8s la p\u00e9riode pr\u00e9natale\u00a0\u00bb, prend tout son sens.<\/p>\n Dans certains cas, les effets des d\u00e9terminants impliqu\u00e9s dans l\u2019ob\u00e9sit\u00e9 peuvent rester latents pendant de nombreuses ann\u00e9es, et les cons\u00e9quences ne s\u2019exprimer que tardivement, voire aux g\u00e9n\u00e9rations suivantes. Le di\u00e9thylstilbestrol (plus connu sous son nom commercial Distilb\u00e8ne) est un exemple embl\u00e9matique de ces effets m\u00e9taboliques transg\u00e9n\u00e9rationnels, non seulement en mati\u00e8re de surpoids et d\u2019ob\u00e9sit\u00e9, mais \u00e9galement en ce qui concerne le risque de cancers.<\/p>\n C\u2019est pour rendre compte de ces ph\u00e9nom\u00e8nes causaux que le concept de developmental origins of health and disease (DOHaD)<\/a> \u2013 origines d\u00e9veloppementales de la sant\u00e9 et des maladies \u2013 a \u00e9t\u00e9 forg\u00e9.<\/p>\n Une fois expos\u00e9e la complexit\u00e9 de l\u2019ob\u00e9sit\u00e9, il appara\u00eet donc \u00e9vident que les cibles sur lesquelles agissent les analogues du GLP-1 (production d\u2019insuline, sati\u00e9t\u00e9) sont loin d\u2019\u00eatre les seules impliqu\u00e9es dans la maladie.<\/p>\n Par ailleurs, on constate que les sources d\u2019ob\u00e9sit\u00e9 ont, pour la plupart, des cons\u00e9quences n\u00e9gatives sur la sant\u00e9 qui vont au-del\u00e0 de la seule prise de poids. Ainsi, la consommation excessive de sucres raffin\u00e9s, d\u2019aliments ultratransform\u00e9s<\/a>, de viande rouge, de charcuterie, le manque de fibres, l\u2019exposition \u00e0 des toxiques, ou encore la s\u00e9dentarit\u00e9 sont autant de facteurs de risques de sant\u00e9 d\u00e9grad\u00e9e.<\/p>\n Des mol\u00e9cules qui ne font pas de miracles<\/p>\n Les analogues du GLP-1 ne peuvent pas \u00ab\u00a0gu\u00e9rir\u00a0\u00bb l\u2019ob\u00e9sit\u00e9. Ce n\u2019est d\u2019ailleurs pas ce que pr\u00e9tendent les auteurs des \u00e9tudes qui en ont test\u00e9 l\u2019efficacit\u00e9. Selon les r\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude STEP3<\/a>, la perte de poids sous s\u00e9maglutide est de 15\u00a0% apr\u00e8s 68 semaines de traitement (contre 5\u00a0% dans le groupe placebo). Si l\u2019on consid\u00e8re le profil \u00ab\u00a0type\u00a0\u00bb des patients inclus dans cette \u00e9tude, soit des individus ayant un IMC moyen \u00e0 37 (ce qui correspond \u00e0 un poids de 100\u00a0kg pour une taille de 1m65), une perte de poids de 15\u00a0% les m\u00e8nera \u00e0 un IMC \u00e0 31. Ils passeront alors d\u2019une ob\u00e9sit\u00e9 s\u00e9v\u00e8re \u00e0 une ob\u00e9sit\u00e9 mod\u00e9r\u00e9e. Si le gain en termes de sant\u00e9 est consid\u00e9rable, ces sujets pr\u00e9senteront encore un surrisque m\u00e9dical significatif.<\/p>\n Il convient \u00e9galement de se questionner sur la tol\u00e9rance du traitement, ainsi que sur son observance chez des patients dont les ordonnances peuvent \u00eatre tr\u00e8s longues du fait des polypathologies. Par ailleurs, le maintien de l\u2019efficacit\u00e9 au long cours reste \u00e0 d\u00e9terminer, a fortiori si l\u2019ensemble des facteurs causaux n\u2019est pas \u00e9radiqu\u00e9.<\/p>\n Notre dossier sur les m\u00e9dicaments<\/a><\/p>\n Se posent aussi les probl\u00e9matiques de la prise de poids \u00e0 l\u2019arr\u00eat du traitement, ainsi que de la sarcop\u00e9nie, c\u2019est-\u00e0-dire la perte musculaire, qualitative ou quantitative. En effet, une perte de poids ne se r\u00e9sume jamais seulement \u00e0 une perte de masse graisseuse, mais s\u2019accompagne \u00e9galement d\u2019une perte de masse maigre, notamment musculaire. Ce ph\u00e9nom\u00e8ne pourrait \u00eatre pr\u00e9venu ou compens\u00e9 gr\u00e2ce \u00e0 l\u2019exercice physique.<\/a><\/p>\n L\u2019importance de la pr\u00e9vention<\/p>\n \u00c0 ce jour, les analogues du GLP-1 sont envisag\u00e9s comme traitement de l\u2019ob\u00e9sit\u00e9 une fois que celle-ci est install\u00e9e. Il s\u2019agit donc d\u2019une approche curative. Les articles scientifiques partent du principe que les mesures de pr\u00e9vention, dites \u00ab\u00a0hygi\u00e9nodi\u00e9t\u00e9tiques\u00a0\u00bb sont insuffisantes alors que les modalit\u00e9s d\u2019\u00e9laboration de ces mesures ne sont que rarement questionn\u00e9es, pas plus que la possibilit\u00e9 de s\u2019attaquer aux nombreux facteurs qui entravent leur mise en pratique.<\/p>\n Les conseils adress\u00e9s au grand public sont en effet essentiellement diffus\u00e9s sous forme de messages ou d\u2019injonctions \u00e0 modifier les comportements individuels. Ils font donc implicitement reposer la responsabilit\u00e9 sur chacun et chacune, et sont, en ce sens, potentiellement culpabilisants. Parall\u00e8lement, ils passent le plus souvent sous silence les autres facteurs causaux qui structurent notre exposition globale.<\/p>\n Parmi les facteurs qui entravent la pr\u00e9vention, citons\u00a0:<\/p>\n\n