Da settant’anni salva vite senza mai spiegarsi del tutto. L’idralazina, tra i primi vasodilatatori usati per abbassare la pressione e per proteggere le madri dalla preeclampsia, aveva un mistero nascosto nel suo codice chimico. Oggi, i ricercatori della University of Pennsylvania lo hanno decifrato, rivelando che dietro quella molecola si nasconde una sorprendente capacità: bloccare la crescita dei tumori cerebrali. Lo studio, pubblicato sulla rivista Science Advances, ha mostrato che l’idralazina non è solo un farmaco “storico”, ma un esempio di come la medicina possa riscriversi partendo dalle sue radici. Un team guidato da Megan Matthews e Kyosuke Shishikura ha rivelato per la prima volta come agisce la molecola a livello molecolare e perché la sua azione si estende ben oltre la semplice vasodilatazione. Il risultato è una scoperta che collega ipertensione in gravidanza e cancro cerebrale attraverso un meccanismo biologico comune.
Il segreto dell’idralazina: spegnere l’allarme dell’ossigeno
Il cuore della scoperta sta in un piccolo enzima chiamato 2-aminoetantiol diossigenasi (ADO), una sorta di sensore biologico che rileva quanto ossigeno circola nel sangue e regola la contrazione dei vasi. Quando l’ossigeno scende, l’enzima lancia un segnale d’allarme che ordina ai vasi di stringersi.
«ADO è come un campanello che scatta appena l’ossigeno cala», spiega Matthews. L’idralazina interviene “mutando” quel segnale, si lega all’enzima e lo blocca. Quando ADO viene silenziato, le proteine che normalmente verrebbero degradate, le RGS (Regulators of G-protein Signaling), rimangono stabili e comunicano ai vasi di rilassarsi. È un effetto domino biochimico che porta a una diminuzione del calcio intracellulare, il principale regolatore della tensione vascolare. Il risultato è la vasodilatazione naturale: i muscoli delle pareti arteriose si rilassano, la pressione scende, e il cuore torna a battere più lentamente. Fin qui, una storia di medicina classica. Ma il passo successivo cambia tutto.
Dalla gravidanza al cervello
I ricercatori hanno scoperto che lo stesso meccanismo che regola la pressione nelle arterie agisce anche nelle cellule tumorali del cervello. In particolare, nel glioblastoma, il più aggressivo dei tumori cerebrali, le cellule imparano a sopravvivere in ambienti poveri di ossigeno, sfruttando proprio l’enzima ADO per adattarsi e moltiplicarsi.
Bloccando quell’enzima, l’idralazina toglie loro l’arma principale: la capacità di reagire alla carenza di ossigeno. Le cellule non muoiono subito, come accade con la chemioterapia, ma entrano in uno stato di senescenza, una sorta di ibernazione biologica in cui smettono di dividersi. «È un modo più pulito di fermare la crescita tumorale, senza generare infiammazioni o resistenze», spiegano gli autori.
Per confermare la scoperta, il team di Shishikura ha collaborato con biochimici dell’Università del Texas, che hanno visualizzato con la cristallografia a raggi X il legame diretto tra idralazina e il centro metallico dell’enzima ADO. Parallelamente, neuroscienziati dell’Università della Florida hanno testato gli effetti su cellule di glioblastoma umano, osservando il fenomeno: le cellule diventavano grandi e piatte, segno distintivo della senescenza.
Una doppia speranza: madri e malati di tumore
Per la ricercatrice Megan Matthews, la scoperta ha anche un valore personale: «La preeclampsia ha colpito generazioni di donne della mia famiglia e continua a mettere in pericolo, in modo sproporzionato, le madri afroamericane negli Stati Uniti». Capire finalmente come funziona l’idralazina, dice, «apre la strada a terapie più sicure e mirate per l’ipertensione in gravidanza e, allo stesso tempo, a nuove armi contro i tumori cerebrali».
Il team ora lavora su una nuova generazione di inibitori dell’enzima ADO, più selettivi e capaci di attraversare la barriera ematoencefalica senza danneggiare altri tessuti. L’obiettivo è colpire i tumori in modo mirato, riducendo gli effetti collaterali. In altre parole: usare l’intelligenza della chimica per risvegliare la medicina del passato.
Il passato che torna a curare il futuro
Il caso dell’idralazina insegna che anche i farmaci più vecchi possono nascondere un potenziale rivoluzionario. In questo caso, un medicinale che per decenni ha salvato madri e pazienti ipertesi potrebbe diventare la chiave per fermare uno dei tumori più difficili da trattare.
«È raro che un vecchio farmaco cardiovascolare insegni qualcosa di nuovo sul cervello», osserva Matthews. «Ma è proprio questo che speriamo di scoprire ancora: connessioni inaspettate che aprono nuove strade terapeutiche».
Fonte:
Science Advances