di
Vera Martinella

Così sono nate le nuove terapie per i tumori. Ma dove bisogna andare ora? L’utilizzo di trattamenti combinati contro più bersagli e il coinvolgimento del sistema immunitario sono le strategie più promettenti

Sono 390mila gli italiani che ogni anno si ammalano di tumore. La mortalità è in calo per molte neoplasie, la sopravvivenza media dei pazienti si è allungata, molte persone guariscono, ma nel nostro Paese il cancro resta la prima causa di morte fra gli uomini e la seconda fra le donne (dopo le malattie cardiocircolatorie).
Negli ultimi anni le prospettive dei malati sono migliorate moltissimo, merito soprattutto del fatto che la ricerca ha fatto enormi progressi nel capire come un tumore nasce, cresce, si sviluppa, resiste ai trattamenti.
Lo testimonia un «compleanno» cruciale per chi si occupa di oncologia.

Proprio in questi giorni ricorre il 25° anniversario dalla pubblicazione degli «Hallmarks of Cancer», uno degli articoli scientifici più citati nella storia della medicina, apparso proprio su Cell nel 2000 a firma di Douglas Hanahan e Robert Weinberg. Perché è stato una pietra miliare nella comprensione del cancro?
«Quella pubblicazione cambiò il modo in cui l’oncologia guarda al cancro – spiega uno Alberto Bardelli, docente al Dipartimento di Oncologia all’Università di Torino, fra i nostri scienziati più di rilievo a livello internazionale -. Per la prima volta, la complessità apparentemente caotica della malattia veniva razionalizzata in un insieme di capacità funzionali acquisite dalle cellule tumorali: gli Hallmarks of Cancer, cioè i tratti distintivi del cancro, appunto. Non si trattava di una semplice classificazione teorica: gli hallmarks hanno offerto una mappa biologica che ha guidato lo sviluppo delle terapie mirate moderne, consentendo di colpire alterazioni molecolari specifiche piuttosto che limitarsi a danneggiare tutte le cellule in rapida divisione».



















































In pratica cosa sono questi «tratti distintivi» del cancro?
«Sono le caratteristiche biologiche fondamentali acquisite dalle cellule normali durante la loro trasformazione in maligne – risponde Bardelli, direttore Scientifico di IFOM, l’Istituto AIRC di Oncologia Molecolare –. Insomma, questi meccanismi spiegano come i tumori crescono, si procurano le materie prime, sopravvivono e si diffondono».

E quali sono queste caratteristiche che una cellula deve avere per essere definita una cellula tumorale?
«Inizialmente Hanahan e Weinberg hanno individuato sei punti: 1) le cellule cancerose non richiedono stimolazione esterna per mantenere la propria crescita; 2) non sono sensibili a segnali inibitori che in condizioni normali limiterebbero la loro crescita; 3) sono resistenti a morte cellulare programmata (apoptosi); 4) possono dividersi indefinitamente; 5) stimolano la crescita di vasi sanguigni per apportare nutrienti ai tumori; 6) invadono i tessuti circostanti e si diffondono in siti lontani.
Ai sei iniziali, nel corso del tempo si sono aggiunti altri punti, come la riprogrammazione del metabolismo cellulare (il modo in cui le cellule sfruttano i nutrienti per sopravvivere) e la capacità di sfuggire al sistema immunitario».

Sulla base di queste informazioni negli ultimi 25 anni i ricercatori hanno cercato di costruire nuove terapie in grado di contrastare i vari hallmarks e dunque uccidere le cellule cancerose. Quali sono le principali categorie terapeutiche oggi disponibili?
«Le principali categorie terapeutiche anticancro oggi disponibili si possono riassumere in cinque grandi gruppi, il cui sviluppo si è accelerato moltissimo negli ultimi 30 anni: agenti citotossici, terapie a bersaglio molecolare, immunoterapia con checkpoint inhibitors, anticorpi-coniugati e bispecifici e terapie cellulari».

Agenti citotossici: la «classica» chemioterapia è stata a lungo l’unica opzione disponibile per il trattamento dei tumori e tuttora la più utilizzata. I chemioterapici colpiscono le cellule che si dividono rapidamente, tra cui quelle tumorali, impedendo loro di proliferare.

Terapie a bersaglio molecolare: sono farmaci sviluppati appositamente per colpire alterazioni specifiche dei tumori, creati proprio grazie alla comprensione dei meccanismi di sopravvivenza. Includono ad esempio farmaci che impediscono ai tumori di formare nuovi vasi sanguigni o farmaci che interferiscono con segnali molecolari che fanno crescere le cellule neoplastiche. Alcuni di questi farmaci funzionano solo in categorie distinte di tumori, caratterizzati da specifiche alterazioni molecolari che vengono identificate sulle cellule cancerose in fase diagnostica.

Immunoterapia: è una strategia che ha rivoluzionato il trattamento del cancro negli ultimi 15 anni. Questi farmaci, il cui nome più corretto è «inibitori dei checkpoint immunitari» funzionano attraverso la rimozione dei «freni» al sistema immunitario. In questo modo, le cellule immunitarie del pazienti riescono ad attaccare meglio il tumore. Anche se l’utilizzo è sempre più diffuso, è importante ricordare che non tutti i tumori possono essere trattati con l’immunoterapia.

Anticorpi coniugati e bispecifici: sono approcci più recenti che portano il trattamento in modo più selettivo alle cellule tumorali, attraverso l’utilizzo di anticorpi modificati. Gli anticorpi coniugati con farmaci possono essere paragonati a dei «missili intelligenti» in quanto permettono di far arrivare dosi elevate di chemioterapici in maniera selettiva sulle cellule neoplastiche. Il loro utilizzo sta crescendo moltissimo negli ultimi anni, con sempre più bersagli disponibili. Gli anticorpi bispecifici, invece, funzionano attraverso un meccanismo alternativo, mettendo in stretto contatto le cellule cancerose con quelle immunitarie. Non sono ancora usati su larga scala, ma sono estremamente promettenti.

Terapie cellulari: sono trattamenti estremamente complessi e riservati a pochi centri. Consistono nell’ingegnerizzazione delle cellule immunitarie del paziente che vengono «addestrate» a riconoscere e colpire il tumore. La terapia con CAR-T, ad esempio, sfrutta proprio i linfociti T del paziente per eradicare la malattia tumorale, ed è particolarmente efficace in alcune forme di leucemie dei bambini e degli adulti.

Ne emerge un quadro potente: in un quarto di secolo siamo diventati molto più precisi nel colpire il cancro, ma l’eterogeneità, la flessibilità e la capacità evolutiva delle cellule tumorali continuano a trovare strategie di sopravvivenza. Qual è la strada da seguire ora?
«Gli ultimi 30 anni hanno dimostrato che la comprensione dei meccanismi critici delle cellule tumorali permette di essere estremamente precisi con le terapie. Purtroppo, però, le cellule tumorali hanno la costante capacità di evolvere, diventando progressivamente resistenti ai trattamenti. Uno degli approcci più promettenti per limitare la resistenza acquisita è colpire più bersagli contemporaneamente, attaccando il cancro attraverso modalità multiple. Ma l’obiettivo principale è anticipare la resistenza integrandola nel disegno stesso delle cure, prima che si manifesti nel paziente. L’utilizzo di terapie combinate (multimodali) contro più bersagli e il coinvolgimento attivo del sistema immunitario costituiranno probabilmente le strategie vincenti».

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7 maggio 2026

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