A guidare il cast del film Supergirl è Milly Alcock nei panni di Kara Zor-El. Questa incarnazione di Supergirl viene descritta come molto diversa rispetto a Superman: cresciuta tra le rovine di Krypton e testimone della morte delle persone che la circondavano, Kara porta con sé cicatrici emotive profonde che ne hanno plasmato il carattere, rendendola più cinica e disillusa rispetto al celebre cugino cresciuto sulla Terra.
Accanto alla protagonista troviamo Matthias Schoenaerts nel ruolo di Krem delle Colline Gialle, mentre Eve Ridley interpreta Ruthye Marye Knoll, la giovane che incrocia il cammino di Supergirl e ne condivide parte dell’avventura.
Il nucleo familiare kryptoniano della protagonista è rappresentato da David Krumholtz, che veste i panni di Zor-El, padre di Kara, e da Emily Beecham nel ruolo della madre Alura In-Ze.
Grande curiosità circonda inoltre la presenza di Jason Momoa, chiamato a interpretare Lobo, celebre mercenario alieno e cacciatore di taglie originario del pianeta Czarnia. Nel film faranno inoltre ritorno Krypto, il potente supercane di Kara, e Clark Kent, ovvero Superman, già protagonista dell’omonimo film uscito nel 2025.
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