Gli scienziati conoscevano da anni il batterio e la sua tossina. Mancava solo un dettaglio: capire quale porta usassero per entrare nelle cellule del colon.
Ora quella porta ha finalmente un nome. Si chiama claudina-4 ed è una proteina presente sulla superficie delle cellule intestinali. Un gruppo di ricercatori del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center ha scoperto che una tossina prodotta da alcuni ceppi di Bacteroides fragilis deve legarsi proprio a questa proteina prima di poter danneggiare la barriera del colon e alimentare quell’infiammazione cronica che può favorire la formazione di un tumore.
La scoperta, pubblicata su Nature, risolve un mistero scientifico durato oltre quindici anni. Ma soprattutto indica un possibile punto debole dell’attacco batterico: dopo aver trovato la “serratura”, i ricercatori hanno costruito una copia artificiale capace di ingannare la tossina e neutralizzarla, almeno nei modelli animali.
UN BATTERIO COMUNE CHE NON È SEMPRE INNOCUO
Bacteroides fragilis è uno dei molti batteri che possono abitare normalmente nell’intestino umano. Nella maggior parte delle persone non provoca alcun problema e contribuisce all’equilibrio del microbiota.
Alcuni ceppi, però, sono diversi. Vengono definiti enterotossigeni perché producono una sostanza chiamata tossina di Bacteroides fragilis, o BFT. Da tempo gli scienziati sanno che questa tossina può danneggiare le cellule del colon, aumentare l’infiammazione e creare un ambiente favorevole alla crescita dei tumori colorettali.
Il meccanismo generale era noto: BFT taglia la E-caderina, una proteina fondamentale per tenere unite le cellule della parete intestinale. Quando questa struttura viene danneggiata, la barriera diventa più fragile, l’infiammazione aumenta e le cellule possono cominciare a proliferare in modo anomalo.
Restava però una domanda senza risposta: se la tossina non si legava direttamente alla E-caderina, come riusciva ad avvicinarsi abbastanza da colpirla?
LA SERRATURA NASCOSTA SULLE CELLULE DEL COLON
Per risolvere il mistero, i ricercatori hanno utilizzato la tecnologia CRISPR e hanno disattivato, uno alla volta, migliaia di geni nelle cellule del colon. L’obiettivo era individuare quali proteine fossero indispensabili perché la tossina riuscisse ad agire.
Tra tutti i possibili bersagli, uno è emerso con particolare evidenza: la claudina-4.
Quando questa proteina veniva eliminata, BFT non riusciva più ad aderire alle cellule intestinali e la E-caderina rimaneva intatta. Ulteriori analisi hanno confermato che tossina e claudina-4 formano un legame diretto e molto stretto.
La claudina-4 è dunque il passaggio iniziale dell’attacco: la “serratura” che permette alla tossina di posizionarsi sulla superficie della cellula e raggiungere il suo vero bersaglio.
UNA FALSA SERRATURA PER INGANNARE LA TOSSINA
Una volta individuata la porta d’ingresso, il passo successivo è stato chiedersi se fosse possibile bloccarla.
I ricercatori hanno così prodotto una versione solubile della claudina-4: una proteina libera, non collegata alle cellule intestinali, ma costruita in modo da presentare alla tossina la stessa superficie che essa riconosce normalmente.
In pratica, una falsa serratura.
L’idea era semplice: offrire alla tossina un’esca alla quale legarsi, impedendole di raggiungere la claudina-4 autentica presente sulla parete del colon.
Nei topi la strategia ha funzionato. La tossina è rimasta intrappolata dalla proteina-esca e gli animali sono stati protetti dal danno intestinale che BFT avrebbe altrimenti provocato. Non si tratta ancora di un farmaco né della dimostrazione che sia possibile prevenire un tumore, ma è una prova di principio importante: il meccanismo può essere interrotto.
DAL MICROBIOTA A NUOVE TERAPIE
La scoperta apre diverse prospettive.
Conoscere il recettore utilizzato dalla tossina potrebbe consentire di sviluppare molecole capaci di impedire il legame con la claudina-4. Potrebbero essere proteine-esca più stabili, anticorpi o piccole molecole più facili da trasformare in farmaci.
In futuro, questo meccanismo potrebbe anche contribuire a identificare le persone nelle quali la presenza di ceppi tossigeni di Bacteroides fragilis rappresenta un rischio maggiore, rendendo possibile una prevenzione più mirata.
La strada, tuttavia, è ancora lunga. Gli esperimenti sono stati condotti soprattutto su cellule e modelli animali. Non sappiamo ancora se lo stesso approccio sarà sicuro ed efficace nell’uomo, né se bloccare la tossina riuscirà davvero a ridurre l’incidenza dei tumori colorettali.
Anche la struttura precisa con cui BFT e la claudina-4 si incastrano non è stata ancora completamente ricostruita a livello atomico. È uno dei passaggi necessari per progettare farmaci sempre più selettivi.
IL BATTERIO NON BASTA, MA PUÒ PREPARARE IL TERRENO
È importante evitare una conclusione troppo semplice. La presenza di Bacteroides fragilis non significa che una persona svilupperà un tumore del colon. La maggior parte dei ceppi è innocua e il cancro colorettale nasce dall’interazione di numerosi fattori: predisposizione genetica, età, alimentazione, infiammazione, stile di vita e composizione complessiva del microbiota.
Il nuovo studio, però, mostra con straordinaria precisione come un singolo microrganismo possa modificare l’ambiente intestinale e creare condizioni più favorevoli alla malattia.
Per anni abbiamo pensato al microbiota come a una comunità capace genericamente di proteggerci o danneggiarci. Ora la ricerca sta entrando molto più in profondità: identifica i singoli batteri, le tossine che producono, i recettori che utilizzano e i passaggi molecolari attraverso cui possono influenzare la salute.
Ed è qui che la scoperta diventa davvero importante. Non abbiamo ancora una terapia contro questo meccanismo. Ma, dopo quindici anni, conosciamo finalmente la porta attraverso cui la tossina entra in azione.
E quando la medicina trova la porta di una malattia, può finalmente cominciare a cercare il modo di chiuderla.