Usare un batterio come strumento contro il cancro può sembrare un paradosso, ma nella vescica l’idea ha radici concrete. Da decenni il BCG, un microrganismo attenuato, viene instillato nell’organo per stimolare le difese contro alcune forme di tumore non muscolo-invasivo. Ora un gruppo della Columbia University ha spinto il principio un passo oltre. Nello studio, pubblicato il 22 luglio su Science Translational Medicine, invece di affidarsi soltanto alla naturale capacità di un batterio di accendere l’immunità, gli scienziati lo hanno “programmato” perché producesse un preciso segnale biologico. Il protagonista è Escherichia coli Nissle 1917, un ceppo probiotico diverso dagli E. coli responsabili di comuni infezioni alimentari. Non è stato assunto per bocca e non ha nulla a che vedere con un integratore: è stato introdotto direttamente nella vescica, dove ha colonizzato i tumori sperimentali.
I ricercatori hanno modificato Escherichia coli Nissle affinché rilasciasse CXCL13, una chemochina che contribuisce alla formazione dei centri germinativi: strutture nelle quali i linfociti B perfezionano gli anticorpi e costruiscono risposte immunitarie più specifiche. Nei due modelli ortotopici di tumore della vescica, cioè sviluppati nello stesso organo in cui nasce la malattia, il batterio ingegnerizzato ha raggiunto il tessuto tumorale e attivato queste reazioni nei linfonodi che drenano la vescica. È un passaggio rilevante perché l’efficacia degli inibitori dei checkpoint immunitari viene associata soprattutto ai linfociti T, mentre questo lavoro mette in primo piano anche la componente “umorale”, basata sugli anticorpi. L’obiettivo non era avvelenare direttamente le cellule maligne, ma trasformare il tumore in un bersaglio più visibile e riconoscibile per le difese.
Il passaggio decisivo è arrivato combinando i batteri con il blocco di PD-1, uno dei “freni” molecolari che possono impedire ai linfociti di attaccare efficacemente il cancro. Nei modelli murini, descritti dagli autori come aggressivi, rapidamente crescenti e immunologicamente “freddi” — quindi poco reattivi alle difese — la combinazione ha aumentato l’attività antitumorale. L’effetto dipendeva sia dai linfociti T CD8+, capaci di eliminare le cellule tumorali, sia dai linfociti T follicolari helper, che aiutano i linfociti B a maturare la risposta anticorpale. La terapia combinata ha rafforzato gli anticorpi specifici contro il tumore, prolungato la sopravvivenza e protetto gli animali sopravvissuti quando le cellule tumorali sono state introdotte una seconda volta. È il segnale di una possibile memoria immunitaria, non soltanto di una risposta temporanea.
Il risultato apre una prospettiva affascinante: costruire “farmaci viventi” capaci di lavorare localmente, produrre segnali immunitari nel punto desiderato e collaborare con terapie già disponibili. La vescica è particolarmente adatta a questo approccio perché può essere raggiunta attraverso un catetere, come già avviene per altri trattamenti intravescicali. In teoria ciò potrebbe concentrare l’effetto nel tumore e ridurre l’esposizione del resto dell’organismo, ma questo vantaggio deve ancora essere verificato. Lo studio è interamente preclinico e non dimostra che il trattamento sia sicuro o efficace nelle persone. Serviranno ulteriori test sul controllo della proliferazione batterica, sul dosaggio, sul rischio di infezioni o infiammazioni e sulla reale efficacia nei tumori umani, molto più eterogenei di quelli sperimentali. La scoperta suggerisce però un cambio di prospettiva: il microbioma potrebbe diventare non soltanto qualcosa da osservare, ma una piattaforma programmabile con cui guidare le difese esattamente dove servono.
Rouanne M., Chen N., Mariuzza D.L., Li F., de los Santos-Alexis K., Savage T.M., Vincent R.L., Mendelsohn C.L., Danino T., Arpaia N. Tumor-specific antibodies elicited by engineered bacteria promote bladder cancer immunotherapy. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.adv7600.