La sclerosi laterale amiotrofica è una malattia neurodegenerativa progressiva che colpisce i motoneuroni, le cellule nervose che controllano i muscoli volontari. Oggi viene riconosciuta soprattutto quando compaiono debolezza, rigidità, difficoltà nei movimenti, nel parlare, nel deglutire o nel respirare. Ma i processi biologici che portano al danno possono iniziare molto prima. È proprio in questa fase invisibile che si concentra uno studio pubblicato su Nature Medicine: i ricercatori hanno cercato nel sangue una combinazione di proteine capace di segnalare l’avvicinarsi dell’esordio nelle persone portatrici di varianti genetiche associate alla SLA. L’obiettivo non è diagnosticare oggi la malattia con un semplice prelievo, ma trovare una finestra temporale in cui, un domani, potrebbe diventare possibile intervenire prima dei sintomi.
Il gruppo ha analizzato con una piattaforma proteomica ad alta capacità 516 campioni di plasma, raccolti più volte nel corso degli anni da 137 partecipanti. Tra questi figuravano 33 persone osservate prima e dopo la “fenoconversione”, cioè il passaggio dalla predisposizione genetica a manifestazioni cliniche di SLA e, in alcuni casi, di demenza frontotemporale, oltre a 35 pazienti già affetti da SLA, 10 portatori ancora presintomatici e 59 controlli. Dopo i controlli di qualità sono state considerate 5.298 proteine. Novantadue mostravano variazioni già prima dell’esordio clinico, indicando che il cambiamento non sembra dipendere da un unico marcatore, ma da una firma biologica più ampia. Un elemento interessante è che molte proteine non erano esclusivamente legate ai neuroni: diversi segnali rimandavano anche al muscolo scheletrico, all’atrofia e alla matrice che sostiene i tessuti, come se il sangue registrasse contemporaneamente ciò che accade nel sistema nervoso e nella periferia.
Da questa firma i ricercatori hanno ricavato un nucleo di 19 proteine, comprendente anche NEFL, collegata al neurofilamento leggero già studiato come indicatore di perdita assonale. Il pannello ha stimato la probabilità di sviluppare manifestazioni cliniche entro finestre comprese tra sei mesi e cinque anni con valori di AUC tra 0,80 e 0,89. In termini semplici, la capacità di distinguere chi era più vicino all’esordio è risultata buona, ma non perfetta. Nel gruppo dei 33 partecipanti di cui era noto il momento della fenoconversione, il modello ha calcolato il tempo restante con un errore medio assoluto di circa 1,6 anni, facendo meglio di NEFL utilizzata da sola, che arrivava a circa 2,4 anni. Il risultato potrebbe essere particolarmente utile per progettare studi di prevenzione: individuare persone abbastanza vicine alla fase clinica permetterebbe di testare eventuali trattamenti in tempi realistici, senza dover seguire per decenni tutti i portatori di una variante.
La cautela, però, è decisiva. Il modello nasce soprattutto da individui con una predisposizione genetica nota e da appena 33 fenoconversioni osservate: non dimostra quindi che lo stesso pannello possa prevedere la SLA sporadica o funzionare come screening nella popolazione generale. Nella UK Biobank alcune proteine, tra cui NEFL, EDA2R e CA3, hanno mostrato andamenti coerenti e il pannello multiproteico ha superato ancora il singolo neurofilamento. Tuttavia i dati erano trasversali, non raccolti ripetutamente sulle stesse persone, e la data d’esordio è stata ricostruita indirettamente a partire dal ricovero. Non esiste ancora un esame del sangue pronto per dire chi svilupperà la SLA e quando. Lo studio indica piuttosto una direzione: trasformare le tracce biologiche presintomatiche in strumenti per selezionare meglio i partecipanti ai trial e, in prospettiva, sperimentare terapie prima che il danno diventi evidente. La ricerca è stata sostenuta da NIH e organizzazioni non profit dedicate alla SLA; alcuni autori hanno dichiarato consulenze o rapporti con aziende farmaceutiche, mentre Olink non ha finanziato né partecipato allo studio.
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Ran X., Wuu J., Qin Z.S. et al. Longitudinal plasma proteomics predict phenoconversion to clinically manifest ALS. Nature Medicine, pubblicato online il 27 luglio 2026. DOI: 10.1038/s41591-026-04528-x.