Dalla tosse al cervello: perché un vecchio mucolitico potrebbe aprire una nuova strada contro Alzheimer e Parkinson Per decenni la N-acetilcisteina è stata utilizzata come mucolitico e come antidoto nelle intossicazioni da paracetamolo. Oggi la ricerca la sta studiando per un motivo completamente diverso: è uno dei più efficaci precursori del glutatione, il principale sistema antiossidante delle cellule: l’ipotesi che i mucolitici precursori del glutatione, in particolare la N-acetilcisteina (NAC), possano avere un ruolo nella prevenzione o nel trattamento precoce delle demenze è oggi uno dei filoni di ricerca più interessanti della neurologia sperimentale. Il cervello è l’organo che consuma più ossigeno e, proprio per questo, è particolarmente vulnerabile ai radicali liberi. Con l’invecchiamento e soprattutto nelle malattie neurodegenerative si osserva una progressiva riduzione dei livelli di glutatione, associata a stress ossidativo, infiammazione cronica e danno mitocondriale. Molti ricercatori ritengono che questo deficit rappresenti uno degli eventi più precoci della neurodegenerazione. Il glutatione diminuisce precocemente nelle malattie neurodegenerative, la N-acetilcisteina aumenta la disponibilità di glutatione. Gli studi preclinici sono promettenti.

Il glutatione: il grande protettore dei neuroni Il glutatione è formato da tre aminoacidi, glutammato, cisteina e glicina. La cisteina, un aminoacido solforato, rappresenta il fattore limitante della sua sintesi. La NAC fornisce proprio questa molecola, consentendo alle cellule nervose di ricostituire le proprie riserve di glutatione. Il risultato potrebbe essere una riduzione dello stress ossidativo, protezione dei mitocondri, diminuzione della neuroinfiammazione e riduzione dell’accumulo di proteine tossiche che si traduce in una migliore sopravvivenza neuronale.

Cosa succede nell’Alzheimer Nella malattia di Alzheimer il danno inizia probabilmente molti anni prima della comparsa dei sintomi. Durante questa lunga fase silenziosa si verificano un aumento dei radicali liberi, accumulo di beta-amiloide, alterazioni della proteina tau, infiammazione della microglia, riduzione del metabolismo energetico. Diversi studi mostrano che la riduzione del glutatione è presente già nelle fasi iniziali, prima della demenza conclamata. Per questo motivo molti gruppi di ricerca stanno valutando la N-acetilcisteina come possibile intervento precoce. L’uso della N‑acetilcisteina e di altri mucolitici precursori del glutatione nelle demenze è frutto di una osservazione casuale che si è tradotto in ricerca clinica. Pazienti con forme di compromissione respiratorie che assumevano per lunghi periodi mucolitici statisticamente sviluppavano meno malattie neurodegenerative. Da qui è partita la ricerca sperimentale.

Le ricerche sperimentali Negli animali da laboratorio la NAC ha dimostrato effettivamente di poter ridurre le placche amiloidi, limitare l’iperfosforilazione della proteina tau, migliorare memoria e apprendimento, diminuire l’attivazione infiammatoria della microglia e proteggere i mitocondri. Naturalmente i risultati ottenuti nei modelli animali non garantiscono lo stesso effetto nell’uomo.

Gli studi clinici Negli esseri umani gli studi sono ancora limitati ma interessanti. Le principali osservazioni riguardano il miglioramento di alcuni test cognitivi in pazienti con decadimento cognitivo lieve, riduzione di alcuni marcatori di stress ossidativo, possibile miglioramento dell’attenzione e delle funzioni esecutive, buona tollerabilità anche per trattamenti prolungati. I risultati, però, non sono uniformi e nessun trial ha dimostrato un rallentamento certo della progressione dell’Alzheimer.

Non solo Alzheimer La NAC è studiata anche nel Parkinson dove comporta la riduzione dello stress ossidativo della substantia nigra e possibile miglioramento della funzione dopaminergica. Nella sclerosi multipla con riduzione della neuroinfiammazione e miglioramento della fatica in piccoli studi, nella SLA per la protezione dei motoneuroni, con risultati ancora preliminari e anche nella demenza vascolare con possibile riduzione del danno provocato dall’ischemia cronica.

Demenza a corpi di Lewy Qui c’è un interesse teorico legato alla riduzione dell’aggregazione dell’alfa-sinucleina. Oggi molti neurologi ritengono che aspettare la comparsa della demenza conclamata significhi arrivare troppo tardi. Quando il paziente perde memoria in modo evidente, milioni di neuroni sono già andati perduti. L’obiettivo delle nuove strategie è quindi agire durante la fase preclinica, quando il cervello possiede ancora importanti capacità di compenso. In questo contesto una molecola sicura, economica e ben conosciuta come la NAC rappresenta un candidato interessante da studiare. È importante sottolineare che la NAC non è approvata come terapia per Alzheimer o altre demenze, non esistono ancora prove solide che prevenga la malattia nelle persone sane e gli studi disponibili sono piccoli e spesso eterogenei. Servono ancora grandi trial randomizzati con follow-up di molti anni ma la strada imboccata sembra quella giusta.

Le nuove strategie La ricerca sta valutando la NAC non come farmaco isolato ma in combinazione con attività fisica aerobica, dieta mediterranea, controllo di diabete e ipertensione, uso di vitamina B12 e folati quando carenti, di omega-3, stimolazione cognitiva, miglioramento della qualità del sonno, nuovi farmaci anti-amiloide nelle fasi iniziali. L’idea è che il controllo dello stress ossidativo possa potenziare l’efficacia delle altre strategie neuroprotettive.

Uno sguardo al futuro Sono in sviluppo formulazioni di NAC con maggiore biodisponibilità e molecole capaci di aumentare direttamente i livelli cerebrali di glutatione. Parallelamente si stanno studiando approcci combinati con antiossidanti mitocondriali e attivatori della via Nrf2, il principale regolatore delle difese antiossidanti cellulari.

Bibliografia essenziale Deepmala et al. Clinical Therapeutics (2015). N-acetylcysteine in psychiatry and neurology. Tardiolo G. et al. Antioxidants (2018). N-acetylcysteine as antioxidant and neuroprotective agent. Farr SA et al. Free Radical Biology & Medicine. Effetti della NAC su memoria e stress ossidativo in modelli di Alzheimer. Holmay MJ et al. Proceedings of the National Academy of Sciences (2013). Aumento del glutatione cerebrale con NAC valutato mediante spettroscopia RM. Remington R. et al. Journal of Alzheimer’s Disease (2015). Studio clinico su una formulazione nutraceutica comprendente NAC nel decadimento cognitivo.