L’immunoterapia ha rivoluzionato il trattamento del melanoma avanzato, ma non funziona allo stesso modo in tutti i pazienti. Uno dei motivi potrebbe essere la straordinaria capacità delle cellule tumorali di adattarsi e cambiare identità sotto la pressione delle cure.
È quanto emerge da una ricerca di Fondazione NIBIT, coordinata dai professori Michele Maio e Anna Maria Di Giacomo dell’Università di Siena e del Centro di Immuno-Oncologia dell’Aou Senese.
Partendo dai pazienti dello studio NIBIT-M4, i ricercatori hanno osservato che nei melanomi resistenti alcune cellule possono tornare verso uno stato più immaturo e plastico, diventando più capaci di sopravvivere alla terapia. Un ruolo importante in questo processo è stato attribuito a NFATC2, proteina che potrebbe rappresentare in futuro un nuovo bersaglio contro la resistenza.
Non si tratta ancora di una nuova cura. La scoperta aiuta però a comprendere meglio perché un melanoma può rispondere all’immunoterapia mentre un altro riesce a sfuggirle.
Che cos’è il melanoma
Il melanoma è un tumore maligno che nasce dai melanociti, le cellule che producono la melanina, il pigmento responsabile del colore della pelle e dell’abbronzatura.
Può comparire su una zona di pelle apparentemente normale oppure svilupparsi da un neo preesistente. È meno frequente di altri tumori cutanei, ma richiede particolare attenzione per la sua capacità, soprattutto nelle forme più avanzate, di diffondersi ai linfonodi e ad altri organi.
La buona notizia è che se individuato nelle fasi iniziali può essere curato con la chirurgia. Per questo prevenzione e diagnosi precoce fanno una grande differenza.
Nei e melanoma: i segnali da controllare
Uno strumento semplice per ricordare le caratteristiche che devono far sospettare una lesione è la regola ABCDE:
A come Asimmetria: una metà della lesione è diversa dall’altra.
B come Bordi: diventano irregolari o poco definiti.
C come Colore: non è uniforme o presenta tonalità differenti.
D come Diametro: le dimensioni possono rappresentare un elemento da valutare insieme alle altre caratteristiche.
E come Evoluzione: il neo cambia nel tempo per forma, dimensione, colore o altri aspetti.
Proprio l’evoluzione è uno dei segnali più importanti. Anche la comparsa di una nuova lesione diversa dalle altre merita attenzione.
Questo non significa che un neo con una di queste caratteristiche sia necessariamente un melanoma: la diagnosi spetta al dermatologo, attraverso la visita e la dermatoscopia e, quando necessario, l’esame istologico.
Sole e melanoma: quali sono i fattori di rischio
L’esposizione alle radiazioni ultraviolette è uno dei principali fattori di rischio modificabili, soprattutto quando è intensa e intermittente e provoca scottature. Anche le lampade e i lettini abbronzanti espongono a radiazioni UV.
Il rischio può inoltre essere maggiore nelle persone con pelle e occhi chiari, numerosi nei, precedenti personali di melanoma o una storia familiare della malattia.
Proteggersi dal sole, evitare le scottature e controllare periodicamente la pelle sono quindi comportamenti importanti, soprattutto nelle persone a rischio.
Come si cura il melanoma
La terapia dipende innanzitutto dallo stadio della malattia, dalle caratteristiche biologiche e molecolari del tumore e dalle condizioni del paziente.
Quando il melanoma è localizzato, il trattamento fondamentale è la chirurgia, con l’asportazione completa della lesione e di un adeguato margine di cute circostante.
In base allo stadio e al rischio che la malattia possa ripresentarsi, dopo l’intervento può essere indicata anche una terapia adiuvante.
È soprattutto nel melanoma avanzato che negli ultimi anni si è verificato un cambiamento radicale, grazie a immunoterapia e terapie a bersaglio molecolare.
Immunoterapia: togliere i “freni” al sistema immunitario
Il nostro sistema immunitario possiede dei meccanismi di controllo, chiamati checkpoint, che servono normalmente a impedire una risposta eccessiva delle difese dell’organismo.
Il tumore può sfruttare questi freni per non essere attaccato.
Gli inibitori dei checkpoint immunitari fanno sostanzialmente l’opposto: rimuovono alcuni di questi segnali inibitori e permettono ai linfociti T di riconoscere e combattere più efficacemente le cellule tumorali.
Tra i farmaci utilizzati contro il melanoma ci sono gli anti-PD-1 nivolumab e pembrolizumab e l’anti-CTLA-4 ipilimumab. In determinate situazioni possono essere impiegate anche combinazioni di immunoterapici.
L’immunoterapia può produrre risposte molto durature, ma non tutti i melanomi rispondono e alcuni possono sviluppare resistenza. È proprio questo uno dei problemi che la nuova ricerca italiana cerca di comprendere.
Target therapy: colpire una mutazione del tumore
Un’altra arma importante è la terapia a bersaglio molecolare, ma non è indicata per tutti.
Una parte dei melanomi presenta infatti una mutazione del gene BRAF, più frequentemente BRAF V600. In questi pazienti è possibile utilizzare farmaci che bloccano specifiche vie utilizzate dalle cellule tumorali per crescere.
In particolare, vengono impiegate combinazioni di inibitori di BRAF e MEK. Prima di scegliere questa strategia è quindi necessario conoscere le caratteristiche molecolari del tumore.
La sfida adesso è superare la resistenza
Chirurgia, immunoterapia e terapie mirate hanno profondamente modificato le possibilità di cura del melanoma. Ma la malattia avanzata continua a porre una sfida: impedire alle cellule tumorali di adattarsi e diventare resistenti.
Ed è qui che acquista significato la nuova scoperta.
Se il melanoma può modificare il proprio stato per sottrarsi all’attacco immunitario, le terapie del futuro potrebbero dover agire su due fronti: rafforzare la capacità del sistema immunitario di colpire il tumore e, contemporaneamente, impedirgli di “nascondersi” cambiando identità.
Capire come avviene questa trasformazione non significa avere già una nuova cura, ma può indicare dove cercare per rendere efficaci le terapie anche nei pazienti che oggi non rispondono.
Fonti
* Ciervo E. et al. “Transposable elements and homotypic niches drive immune dynamics and resistance in melanoma epigenetic-based immunotherapy”, Science Advances, 2026. DOI: 10.1126/sciadv.aed1318.
* Di Giacomo A.M. et al. “Guadecitabine Plus Ipilimumab in Unresectable Melanoma: The NIBIT-M4 Clinical Trial”, Clinical Cancer Research, 2019;25(24):7351-7362. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-1335.
* Di Giacomo A.M. et al. “Guadecitabine plus ipilimumab in unresectable melanoma: five-year follow-up and integrated multi-omic analysis in the phase 1b NIBIT-M4 trial”, Nature Communications, 2023.
* European Society for Medical Oncology (ESMO), Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up.
* World Health Organization (WHO), Ultraviolet radiation – informazioni su radiazioni UV, tumori cutanei, fattori di rischio e prevenzione.
* International Agency for Research on Cancer (IARC/WHO), European Code against Cancer – Ultraviolet radiation and cancer.